30-е годы

Открытие сульфаниламидов Начало «эры» химиотерапии бактериальных инфекций От сульфаниламида к современным фторхинолонам Сульфаниламиды -» пероральные гипогликемические препараты; современные диуретики Синтетические психостимуляторы: фенамин, сиднокарб. Анорексигенные препараты Разное В 1932 году Г. Домагк обнаружил в эксперименте эффективность красного красителя пронтозила при стрептококовой инфекции. Вскоре лечебное действие пронтозила при бактериальных заболеваниях было установлено у больных людей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии бактериальных инфекций. До этого специфических средств для лечения этих инфекций не существовало. Попытки лечения инфекционных заболеваний синтетическими органическими соединениями, особенно красителями, делались раньше. В конце XIX века П. Эрлих наблюдал эффективность метиленового синего, трипанового красного и других красителей при спирохетозах, но при бактериальных инфекциях (при системном применении) лечебного эффекта не обнаруживалось, и создалось мнение о неперспективно- сти поиска антибактериальных лекарственных средств (период «химиотерапевтического нигилизма»). Открытие Домагка рассе- * яло это мнение. Пронтозил оказался эффективным антибактериальным препаратом и быстро стал применяться в качестве лекарственного средства в разных странах. В России его начали производить под названием «красный стрептоцид». В 1935 году было установлено, что пронтозил является, по существу, «пролекарством», а образующийся в организме основной его метаболит — сульфаниламид («белый стрептоцид») — действующим веществом. С тех пор пользоваться пронтозилом перестали и широкое применение при лечении различных бактериальных инфекций (пневмонии, ангины, рожистого воспаления, пиелита, цистита, раневых инфекций и др.) получил сульфаниламид (стрептоцид). В целях «улучшения» свойств сульфаниламида (повышения эффективности, удлинения срока действия, улучшения переносимости) вскоре стали «модифицировать» его молекулу. Были синтезированы сотни его производных, из которых многие оказались активными, а часть из них получила применение в качестве лекарственных средств. В настоящее время наиболее известными препаратами этой группы являются сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфацил- натрий, этазол, сульфапиридазин, сульфален, мафенид, сульгин, фталазол и некоторые другие (XVIII). Существенно важно, что разные препараты этой группы различаются по физико-химическим параметрам, по спектру антимикробного действия и, следовательно, по особенностям их лечебного применения. В связи с «улучшенными» свойствами некоторые препараты (сульфален, мафенид и др.) относят к сульфаниламидам «второго поколения». По длительности действия (времени выведения из организма) сульфаниламиды делят на 4 группы: а) препараты короткого действия: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин и др.; б) препараты средней продолжительности действия: сульфазин и др.; в) препараты длительного действия: сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.; г) препараты сверхдлительного действия: сульфален и др. Среднее время нахождения в крови препаратов короткого действия составляет 6—8 часов; препаратов средней продолжительности и длительного действия 12—24 часа; препаратов сверхдлительного действия — до 7 суток. От этого зависит частота разового приема препарата — от 3—4 раз в день до одного раза в неделю. Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается при приеме внутрь и оказывает системное действие. Вместе с тем фталазол и сульгин при приеме внутрь всасываются ограниченно и применяются поэтому при кишечных инфекциях. Сульфацил-натрий, хорошо растворимый в воде, применяется преимущественно в виде глазных капель для предупреждения и лечения глазных инфекций. -СНз SO,- NH-f) СНз п ^ОСНз HaN \0/scb—nh \ N ^OCHi осн H.N40- SQ>— !МН-^~ ^ Сульфалеи N N H2N \0/ SO"- NH~^S^C2H5 Этазол Na СНз H2N—СНг SQz МНг Мафенид / \ H2N_\Q/ S02_NH~C\nH2 Сульгин (XVIII) где распадаются на сульфаниламидный компонент, действующий антибактериально, и салициловый компонент, оказывающий противовоспалительное действие. В последние годы для лечения язвенного колита предложен «монокомпонентный» препарат месалазин (5-аминосалициловая кислота), оказывающий преимущественно противовоспалительное действие. компонент компонент В 70-х годах был создан высокоактивный комбинированный препарат бактрим (бисептол, септрим; международное название — котримексазол), содержащий активное сульфаниламидное соединение — сульфаметоксазол в сочетании с триметопримом. Идея создания такого препарата исходила из стремления получить путем сочетания этих двух веществ (каждое из которых обладает в отдельности бактериостатической активностью) препарат, оказывающий бактерицидное действие и эффективный в отношении широкого круга грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе устойчивых к действию «обычных» сульфаниламидов. Возможность такого действия основывалась на особенностях влияния каждого из этих веществ на метаболизм бактерий. Сульфаметоксазол нарушает биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует следующую стадию метаболизма — восстановление дигидрофолиевой кислоты в необходимую для развития микроорганизмов тетра- гидрофолиевую кислоту. Создание бактрима оправдало научные предположения. Препарат оказался высокоэффективным и нашел широкое применение при лечении различных инфекционных заболеваний. Аналогичный по действию отечественный препарат, содержащий триметоприм в сочетании с сульфамонометоксином, выпускается под названием сульфатон. Создание сульфаниламидных препаратов открыло путь к поискам синтетических антибактериальных препаратов других химических групп. В 40-х годах появился новый класс противоинфекционных лекарственных средств, продуктов природного происхождения — антибиотиков. (см. с. 81—88) Антибиотикотерапия быстро заняла видное место в лечении различных инфекционных заболеваний и в определенной степени «потеснила» сульфаниламидотерапию. Однако сульфаниламидные препараты значения не потеряли. Как показал практический опыт химиотерапии, широкая распространенность инфекций, большое разнообразие микроорганизмов — возбудителей различных инфекционных заболеваний и их различная чувствительность к химиотерапевтическим средствам, способность микроорганизмов вырабатывать устойчивость и становиться невосприимчивыми к действию препаратов определенных групп, различия в переносимости больными различных препаратов и другие условия требуют наличия большого «набора» химиотерапевтических средств. Поэтому, несмотря на большие успехи анти- биотикотерапии, не прекращались и до настоящего времени продолжаются работы по созданию новых групп синтетических хими- „ отерапевтических препаратов. В 50-х годах в практику стали входить антибактериальные препараты производные нитрофурана (фурацилин, фуразолидон, фу- радонин, фуразолин и др.). В 60-х годах широкое применение в качестве антибактериальных (и антиамебных) средств получили производные оксихиноли- на. Препарат энтеросептол (клиохинол) и другие препараты этой группы весьма эффективны при лечении кишечных инфекций, но вызывают побочные явления (парестезии, невриты, включая поражения глазного нерва и др.), в связи с чем их применение стали ограничивать. Из препаратов этой группы в настоящее время сохранились хлорхинальдол, применяемый в основном при кишеч- ных инфекциях, и нитроксолин (5-НОК), используемый при инфекциях мочевых путей. В поисках других (близких к 8-оксихинолиновым, но более эффективных и лучше переносимых) препаратов были созданы нали- диксовая кислота (неграм), оксолиниевая кислота (грамурин), пи- пемидиевая кислота (палин), обладающие высокой эффективностью при инфекциях мочевых путей. Исследования ряда производных хинолина продолжались, и в 80-х годах они привели к созданию новой группы высокоэффективных антибактериальных препаратов — фторхинмонов (см. с. 162— 163). Были созданы также высокоактивные оригинальные антибактериальные препараты производные хиноксалина — хиноксидин и диоксидин. Особое место среди антибактериальных препаратов занимает метронидазол. Это производное имидазола было синтезировано в 1955 году, а в следующем году была обнаружена его высокая трихо- монадоцидная активность. Вскоре он получил широкое применение для лечения трихомоноза у женщин и мужчин. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и эффективен при перо- ральном применении. Длительное время метронидазол рассматривался в основном как противотрихомонадное средство; применяли его также при лямблиозе и амебиазе. В 70-х годах привлекла внимание антибактериальная активность метронидазола. Оказалось, что он высокоэффективен при анаэробных инфекциях. В настоящее время метронидазолом широко пользуются для лечения больных с раневой анаэробной инфекцией, анаэробной инфекцией органов дыхания, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта. Назначают препарат внутрь или внутривенно в виде растворимой соли метронидазола — гемисукцината. В последнее время метронидазол стали применять также в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Полагают, что в патогенезе этого заболевания значительную роль играет локализующийся в пилорической части желудка патогенный возбудитель Helicobacter pylori, против которого эффективен метронидазол (см. с. 164). Создание и применение сульфаниламидных препаратов «попутно» привели к открытию у них других фармакологических свойств. Так, в 50-х годах у некоторых больных, получавших сульфаниламиды в связи с инфекционными заболевания, наблюдалось снижение содержания сахара в крови. Это был один из случаев того, что в англо-американской литературе обозначается термином «serendipity». В связи с этим начался поиск новых «модифицированных» производных сульфаниламидов с уменьшенной антибактериальной активностью, но с более сильным гипо- гликемическим действием, в результате чего «вышли» на rpynm «пероральных гипогликемических (сахаропонижающих) препаратов» — производных сульфамоилмочевины. Первым таким препаратом, нашедшим практическое применение в качестве гипогликемического средства, стал толбутамид (бу- тамид). Вслед за ним был создан целый ряд других сахаропонижающих препаратов [букарбан, глибенкламид, глипизид, гликвидон и др. (XIX)J, нашедших широкое применение для лечения сахарного диабета (см. с. 49). Важной особенностью сульфаниламидных гипогликемических препаратов является их эффективность при пероральном применении. По механизму действия эти гипогликемические препараты отличаются от инсулина. Их действие связано главным образом со стимуляцией р-клеток поджелудочной железы и усилением «выброса» образуемого ими инсулина. Основным условием эффективности этих препаратов является сохранение в поджелудочной железе функционально способных р-клеток. В последнее время установлено, что препараты этой группы являются антагонистами («закрывателями») калиевых каналов мембран р-клеток, тормозящими выход из них ионов калия и стимулирующими высвобождение инсулина. Кроме того, эти препараты увеличивают чувствительность (и количество) инсулинчувстви- тельных рецепторов в клетках-мишенях. Применяют гипогликемические препараты группы сульфамоилмочевины в основном при диабете 2-го типа («инсулиннезави- симом») и для поддерживающей терапии. В 70-х годах к гипогликемическим препаратам производным сульфамоилмочевины прибавились производные бигуанида: гли- бутид, глиформин и другие, также эффективные при приеме внутрь и применяемые при диабете 2-го типа. По механизму действия бигуаниды отличаются от производных сульфамоилмочевины. Они не усиливают секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. В основном они угнетают глюконеогенез в печени и повышают утилизацию глюкозы периферическими тканями. Возможно, что они тормозят также инактивацию инсулина. хлортиазид (гидрохлортиазид), быстро вошедший в медицинскую практику. Создание этих препаратов открыло новую страницу в истории диуретических препаратов. До этого в течение длительного времени основными средствами борьбы с задержкой воды в организме (отеками) были растительные средства. Плоды можжевельника, листья толокнянки, трава хвоща полевого и другие растения до сих пор применяются в медицине. Применяли в качестве диуретиков каломель и другие ртутные препараты. В конце 40-х годов появились ртутные мочегонные препараты для парентерального применения (салирган, отечественный препарат меркузал). Ртутные препараты оказались, однако, высокотоксичными и вышли из употребления. В 1950 году появился первый пероральный диуретик — ингибитор карбоангидразы фонурит (ацетазоламид, диамокс, диакарб). Препарат стали с успехом применять для лечения отеков и в глазной практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме1. С открытием высокой диуретической активностью гидрохлортиазида стали быстро создаваться другие высокоактивные диуретики. К гидрохлортиазиду вскоре прибавились другие «тиазидные» препараты: циклометиазид, оксодолин (гигротон) и др. (XX). Большое внимание привлекли высокоактивные препараты производные сульфамоилантраниловой кислоты (фуросемид) и сульфамоилбензойной кислоты (буфенокс, клопамид). Тиазидные и близкие к ним диуретики не только увеличивают выведение воды из организма, но способствуют значительному выведению ионов натрия и хлора. В связи с усиленным выведением солей они получили название «салуретики». Препараты этой группы широко применяются в качестве противоотечных средств при застойной сердечной недостаточности, заболеваниях печени и почек и других патологических состояниях. Кроме того, их широко используют при лечении гипертонической болезни. Их антиги- пертензивный эффект частично связан с выведением солей и воды из организма и уменьшением объема циркулирующей плазмы. Кроме того, они оказывают непосредственное спазмолитическое действие на стенки сосудов. Гидрохлортиазид часто назначают в сочетании с различными антигипертензивными препаратами. Он является составной частью ряда комбинированных препаратов Структура некоторых синтетических диуретических средств Оксодолин Фуросемид Клопамид Триамтерен Амилорид Q N N С—NH—С С—SQNhfc ‘ ST НзС (триампур, адельфан, модуретик и др.), применяемых при гипертонической болезни. Пользуются также гидрохлортиазидом и его аналогами для снижения внутриглазного давления при глаукоме. Гидрохлортиазид, оксодолин, клопамид, фуросемид и другие близкие к ним диуретики хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обычно назначаются внутрь, однако при необхо-, димости более быстрого и более сильного эффекта фуросемид и буфенокс можно вводить внутривенно или внутримышечно. Внутрь и внутривенно применяют также высокоактивный диуретический препарат другой химической группы — этакриновую кислоту (урегит). Существенным недостатком салуретических диуретиков является их способность (особенно при длительном применении) усиливать выделение ионов калия из организма с развитием (в связи с гипокалиемией) побочных эффектов (парестезий, общей слабости, нарушений ритма сердца и др.). Для предупреждения и ослабления гипокалиемии рекомендуется употребление в процессе лечения пищевых продуктов, богатых калием, а при необходимости — введение в организм препаратов калия. Вместе с тем в 50-х годах удалось создать специальные «калийсберегающие» диуретические препараты: триамтерен, амилорид и др. К «калийсберегающим» диуретикам относится также антагонист минералокортикостероидного гормона альдостерона препарат спиронолактон (верошпирон). При необходимости салуретические диуретики заменяют этими препаратами или назначают готовые комбинированные препараты, содержащие «калийвыделяющие» и «калийсберегающие» диуретики. Широкой известностью пользуются препараты триампур композитум (гидрохлортиазид с триамтереном), модуретик (гидрохлортиазид с амилоридом) и др. Некоторые готовые комбинированные препараты (адельфан-эзидрекс К, трирезид К и др.) содержат в качестве добавки ионы (хлорид) калия. Таким образом, открытое в начале 30-х годов антибактериальное "действие пронтозила и затем сульфаниламида привело со временем к созданию не только целой «гаммы» высокоактивных препаратов для лечения инфекционных заболеваний, но также других ценных групп лекарственных средств — пероральных гипогликемических препаратов и диуретиков,ставших не только «мочегонными» препаратами, но и высокоэффективными средствами лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности. С синтетическими антибактериальными препаратами сульфаниламиды стали той ступенью, за которой последовали нитрофу- раны,оксихинолины, хиноксалины, нафтиридины, современные высокоэффективные фторхинолоны (см. схему на с. 77). К 30-м годам относится ряд работ, связанных с синтезом и изучением нейротропных средств. В 1931 году был получен первый синтетический антихолинэстеразный препарат, нашедший применение в качестве лекарственного средства, — простигмин (прозерин) (см. с. 53). В начале 30-х годов был выделен из растения раувольфия змеиная (Rauwolfia serpentina) алкалоид резерпин, нашедший в 50-х годах применение в качестве психотропного (нейролептического) и антигипертензивного средства. В 1933 году началось подробное изучение стимулирующего влияния на центральную нервную систему амфетамина (фенамина). Амфетамин был синтезирован и впервые изучен еще в 1910-х годах (одновременно с другими «симпатикомиметическими» аминами) Барджером и Дейлом, установившими, что он обладает периферической адреномиметической активностью (суживает кровеносные сосуды, повышает артериальное давление) и, кроме того, повышает двигательную активность. Исследования, проведенные в 30-х годах, показали, что он обладает сильной центральной стимулирующей активностью. По химической структуре и фармакологической активности амфетамин близок к алкалоиду эфедрину (XXI), но фенамин значительно превосходит последний по стимулирующей активности. В 30—40-х годах амфетамин стали применять в качестве психостимулирующего средства при астении, утомляемости, нарколепсии, для повышения работоспособности. Психостимулирующая активность амфетамина привлекла большое внимание. До того основным психостимулирующим средством был алкалоид кофеин. Амфетамин стал первым широко применяемым синтетическим психостимулятором. Оказалось, однако, что высокая психостимулирующая активность амфетамина сопровождается нежелательными побочными явлениями: повышением артериального давления и другими периферическими симпатомиметическими эффектами, а главное — развитием привыкания, пристрастия и наркоманией. В связи с этими явлениями применение амфетамина (фенамина) в качестве лекарственного средства было прекращено. Значительно ограничено также применение эфедрина. Кофеин же до сих пор имеет широкое применение. Структура некоторых психостимуляторов Эфедрин СЦ,—СН-N—СН о СНз N * C=N-cf Сиднокарб 4N”- (XXI) В поисках синтетических психостимуляторов, свободных от побочных эффектов амфетамина, был получен ряд его модифицированных аналогов (метилфенидат-меридил и др.); в медицинской практике они, однако, не «закрепились». Эффективным психостимулятором оказался оригинальный отечественный препарат сиднокарб (производное сиднонимина). Несмотря на наличие в его молекуле элемента структуры фенамина (фенилалкиламинного радикала), сиднокарб существенно отличается от фенамина тем, что он не оказывает периферического симпатомиметического действия и в лечебных дозах не вы зывает привыкания и пристрастия. По механизму центрального действия сиднокарб отличается от фенамина более выраженным влиянием на адренергические механизмы — фенамин сильнее влияет на дофаминергические центральные процессы. Сидпо- карб имеет как психостимулятор относительно широкое применение в отечественной медицинской практике. Он используется также как «корректор» при сильно выраженных депримирующих эффектах транквилизирующих средств. Одной из характерных особенностей фенамина является его анорексигенное действие (способность угнетать аппетит). Сам он для этой цели (по указанным выше причинам) не применяется. Но созданы некоторые близкие к нему или несколько отличные по строению «специальные» анорексигенные препараты (фепранон, дезапимон, мазиндол и др.) (XXII). Структура некоторых анорексигенных средств Фепранон Дезапимон Мазиндол (XXII) Следует учитывать, что центрального стимулирующего действия эти препараты полностью не лишены. Некоторые современные комбинированные препараты «для понижения аппетита и похудения» содержат в тех или других количествах анорексигенные вещества. Это определяет необходимость'применения всех этих препаратов под строгим врачебным наблюдением. К 30-м годам относится начало и развитие работ в ряде других крупных областей фармакологии. В 1932—35 годах были синтезированы гексобарбитал (гексенал) и тиопентал-натрий и началось их применение для внутривенного наркоза (см. с. 37—38). В конце 30-х были созданы первые синтетические противогис- таминные препараты (см. с. 41—47). Проведен ряд крупных работ в области витаминов. В 1932 году была установлена структура витамина В! (тиамина). В 1933 году осуществлен синтез витамина С (аскорбиновой кислоты), в этом же году выделен витамин В2 (рибофлавин). В 1936 году выделен витамин Д2 (эргокальциферол), в 1937 получен кристаллический витамин А (ретинол). В 1938 году изолирован витамин В6 (пири- доксин) и витамин Е (токоферол). В 1934 году был обнаружен в растениях витамин К, а в 1939 осуществлен его синтез. В этом же году был синтезирован пиридоксин. Весьма важные исследования проведены в области гормонов. В 1930 году обнаружены гормоны желтого тела, а в 1934 выделен первый гестаген — прогестерон. В 1938 году был осуществлен синтез эстрона. Выделение и синтез этих стероидных женских половых гормонов открыли в дальнейшем широкие возможности терапии и профилактики гормонозависимых заболеваний женского организма, а при необходимости — гормонозависимых заболеваний у мужчин. Стали создавать синтетические аналоги эстрона и прогестерона. В 70-х годах на основе этих соединений начали появляться пероральные контрацептивы (см. с. 158—159). Синтетические эстрогены и гестагены (прогестины) стали находить применение в лечении онкологических заболеваний. В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикорти- костерон (ДОКА), а в 1940 установлена его структура. В начале 50-х годов он был получен синтетическим путем в виде ацетата (ДОКСА — дезоксикортикостерона ацетат), получившего практическое применение. Как оказалось, этот стероидный гормон обладает характерной (минералокортикоидной) активностью, задерживает выделение воды и ионов натрия из организма и эффективен как лекарственное средство при болезни Аддисона и других нарушениях функций надпочечников (гипокортицизме). В 1937—39-е годы было обнаружено наличие в надпочечниках других гормонов — глюкокортикостероидов-, кортизона и гидрокортизона. Выделены они были в 40-х годах, а в самом конце 40-х — начале 50-х годов привлекли к себе широкое внимание в связи с обнаружением у них высокой противовоспалительной (противоревматической) активности. Путем «модификации» молекул кортизона и гидрокортизона был получен целый ряд синтетических глюкокортикостероидных препаратов, нашедших широкое медицинское применение.

Источник: Машковский М. Д, «Лекарства XX века» 1998

А так же в разделе «30-е годы »