Арсенал современных лекарственных средств создавался многими учеными разных стран. Ряд ценных лекарственных препаратов разработан учеными России. Следует отметить, что фармакологическая наука стала развиваться в России относительно рано. С открытием Московского университета (1755) и Петербургской медико-хирургической академии (1799) в них началось изучение materia medica, включавшей лекарствоведение. В 1835 году вышло в свет «Начертание общей фармакологии» московского фармаколога профессора А. А. Иов- ского, а в 1852 — трехтомное руководство профессора фармакологии Петербургской медико-хирургической академии А. П. Нелю- бина «Фармакография или химико-фармацевтическое и фармакологическое изложение приготовления и употребления новейших лекарств». Экспериментальные фармакологические исследования начали проводить в конце первой половины XIX века А. А. Соколовский в Московском университете, В. И. Дыбковекий в Киевском университете и О. В. Забелин в Петербургской медикохирургической академии. В 1858 году была опубликована выдающаяся экспериментальная работа профессора А. А. Соколовского «О действии различных ядов на нервную систему...». Организованная при кафедре фармакологии Московского университета лаборатория для экспериментальных исследований получила название «института фармакологии». В. И. Дыбковекий опубликовал фундаментальную работу «Физиологическое действие ядов, специфически действующих на сердце». Ряд экспериментальных работ принадлежал О. В. Забелину. В 1885—1890 годах кафедрой фармакологии Петербургской военно-медицинской академии (бывшей Медико-хирургической академии) руководил И. П. Павлов. Еще до этого (с 1875 года) И. П. Павлов, тогда еще молодой физиолог, проводил в лаборатории при клинике выдающегося терапевта С. П. Боткина экспериментальные исследования влияния на сердце лекарственных растений, содержащих сердечные гликозиды (горицвета, ландыша). Затем изготовленные из них галеновые препараты изучались в клинике на больных людях. По существу, это было началом клинической фармакологии. Уже будучи крупнейшим физиологом, И. П. Павлов уделял много внимания вопросам фармакологии. Его высказывания о роли лекарств как важнейшего «орудия» врача, о необходимости знания того, что врач «делает своими лекарствами» в организме больного, и глубокого клинического изучения новых лекарств до сих пор не потеряли значения. В 1920-х годах, изучая действие кофеина и бромидов на центральную нервную систему и установив их регулирующее влияние на процессы высшей нервной деятельности, он положил, по существу, начало экспериментальной и клинической психофармакологии. Большую роль в развитии экспериментальной фармакологии в конце XIX — начале XX века сыграл руководитель кафедры фармакологии Казанского университета профессор И. М. Догель. Кафедрой фармакологии Петербургской военно-медицинской академии после И. П. Павлова (с 1890 года) руководил выдающийся фармаколог, основатель большой фармакологической школы академик Н. П. Кравков. Экспериментальные фармакологические исследования продолжали активно развивать его ученики в разных лабораториях. Вместе с тем созданию лекарств и их промышленному производству в России уделялось мало внимания. В стране не было ни одного крупного химико-фармацевтического предприятия. Существовал» лишь небольшие кустарные производства. В 1907 году на окраина) Санкт-Петербурга акционерное общество «Фармакон» организовало производство пользовавшихся в то время спросом галеновых гормональных препаратов (оварин, спермин, маммин и др.). В 1912 году! тогдашнем селе Преображенском, под Москвой, на берегах реки” Яузы был построен небольшой «салициловый завод», производивший еалицилаты, в том числе аспирин. В 1913 году акционерное общество «Феррейн», имевшее аптеку и торговые склады импортных лекарств в Москве, построило в деревне Нижние Котлы (потом Нагатино) небольшое предприятие по сушке и расфасовке лекарственных растений и изготовлению настоек и мазей. Появились и некоторые другие мелкие предприятия, однако обеспечить страну лекарствами они, естественно, не могли. В те годы основными странами — производителями лекарств были Швейцария и Германия; необходимые лекарства Россия закупала в основном в Германии. Отрицательные nogb следствия такого положения стали сразу сказываться в начале первсйЯ мировой войны. Поставка лекарств прекратилась, и Россия стала исН пытывать тяжелый «лекарственный голод». Н Крупные отечественные ученые-химики профессора (пото^И академики) Н. Д. Зелинский, А. Е. Чичибабин, В. М. РодионовИ профессор А. Е. Порай-Кошиц и другие пытались спасти положеИ ние, организовав на своих кафедрах и в лабораториях произвол™ г ство некоторых лекарственных средств, однако удовлетворить нужды страны они не могли. С окончанием первой мировой и гражданской войн стали приниматься меры для создания в стране полноценной отечественной химико-фармацевтической промышленности и необходимых для этого научной и производственной баз. В 1920 году был организован первый в стране Научно-исследовательский химико-фармацевтический институт (НИХФИ), началась реконструкция старых и создание новых химико-фармацевтических предприятий. Создание специализированного научно-исследовательского химико-фармацевтического института сыграло большую роль в развитии лекарственного дела в стране. Институту предстояло разрабатывать оригинальные методы синтеза важнейших уже известных лекарственных средств и организовывать их промышленное производство, заниматься поиском оригинальных отечественных лекарственных средств, способствовать развитию исследований в области лекарственных средств в других научных учреждениях страны. Для этого в НИХФИ был создан комплекс необходимых подразделений: отделы фармакологии, химиотерапии, биохимии, лаборатории химического синтеза, аналитическая и др. лаборатории. В связи с тем, что территория России богата лекарственной флорой, были организованы сбор и фармакологическое изучение «потенциальных» лекарственных растений, выделение и изучение их действующих «начал», изготовление некоторых неогаленовых растительных лекарственных препаратов. Большое внимание уделялось выделению и изучению алкалоидов. В 1928 году был создан специальный отдел химии алкалоидов, который возглавил выдающийся специалист в этой области академик А. П. Орехов. Крупные специалисты руководили другими подразделениями института. Работы по синтезу лекарственных средств возглавлял профессор О. Ю. Магидсон. В 1936 году НИХФИ был переименован во Всесоюзный научно- исследовательский химико-фармацевтический институт (ВНИХФИ), а в настоящее время он является Центром по химии лекарственных средств — Всероссийским научно-исследовательским химико-фармацевтическим институтом (ЦХЛС-ВНИХФИ). На протяжении деятельности этого института в нем были разработаны методы синтеза большого количества лекарственных средств, внедренных в производство на химико-фармацевтических предприятиях страны. Наряду с освоением производства необходимых медицине известных препаратов в нем была проведена большая работа по созданию новых оригинальных лекарственных средств. В институте были «воспроизведены» препараты разных фармакологических (химиотерапевтических) групп, в том числе: снотворные средства: барбитураты (барбамил, фенобарбитал, этаминал-натрий, циклобарбитал и др.) и небарбитуровые препараты [адалин (карбромал), бромурал (бромизовал), уретан, нитра- зепам]; средства для наркоза: гексенал, тиопентал-натрий, предион, кетамин, фторотан (совместно с другим институтом); противосудорожные препараты: дифенин, триметин, гексамидин; противопаркинсонический препарат циклодол; j нейролептики: аминазин, пропазин; антидепрессанты: ипрониазид, имизин (имипрамин); | ноотропные препараты: аминалон, пирацетам; транквилизаторы: мепротан (мепробамат), амизил (бенактизин); аналептики и психостимуляторы: коразол, кордиамин, фенамин, меридил; холинергические препараты: холиномиметики — ацетилхолин, карбахолин; антихолинэстеразные препараты — прозерин и оксазил; холинолитический препарат спазмолитин; адреномиметические препараты: изадрин, мезатон, фетанол; антиадренергические препараты: фентоламин, октадин; дофаминергический препарат дофамин; серотонинергические препараты: серотонин, мелатонин; гормональные препараты: кортизон, синафлан, ДОКСА, синэет- рол, метилтестостерон и др.; антикоагулянты: дикумарин, неодикумарин; ангиопротекторы: пармидин, кальция добезилат; диуретики: гидрохлортиазид, диакарб; витамины: аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, пири- доксин, тиамин бромид; антибактериальное препараты: сульфаниламиды — «красный стрептоцид» (пронтозил), сульфаниламид, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин, сульфален, сульфапиридазин, сульгин, фталазол, салазосульфапиридин и др.; антибиотики — начало работ по пенициллину, левомицетин; противотуберкулезный препарат изониазид; противомалярийные препараты — акрихин, плазмоцид, бигумаль; противосифилитические препараты: новарсенол, миарсенол; ренгтеноконтрастные препараты: триомбраст, билимин, билиг- ност, этиотраст и др. Поиск новых оригинальных лекарственных средств проводился в НИХФИ-ВНИХФИ среди алкалоидов и синтетических химических соединений. А. П. Орехов и его сотрудники (Р, А. Коновалова, Г. П. Меньшиков, М. С. Рабинович, С. Ю. Юнусов и др.) выделили из растений, собранных ботанической экспедицией под руководством П. С. Массагетова на территории России и Среднеазиатских республик, свыше 200 новых, ранее неописанных алкалоидов и установили их химическое строение. Многие из этих алкалоидов при фармакологическом исследовании проявили высокую активность. Алкалоиды конвольвин, конволамин, конвокаин (производные тропана), выделенные из растений семейства вьюнковых (Convolvulaclae), оказались высокоактивными местноанестезирующими средствами (В. В. Закусов и Я. X. Нолле). Алкалоиды гелио- триданового и псевдогелиотриданового рядов — трахелантин, трахе- лантамин, еупинин и другие (производные 1-метилпирролизиди- на), впервые выделенные из гелиотропа пушистоплодного (Heliotropum Lasioearpum), обладают выраженной антихолинерги- ческой (холииолитической) активностью (М. Д. Машковский). К этому же ряду относится алкалоид платифиллин, выделенный из растения Senecio platyphyllus. Алкалоид тезин из Thesium Minkwit- zianum оказывает курареподобное действие (М. Д. Машковский). Применение в качестве лекарственных средств получили следующие алкалоиды: Платифиллин. При фармакологическом исследовании обнаружил высокую антихолинергическую активность, блокируя преимущественно М-холинорецепторы (Ю. И. Сырнева). Нашел применение в качестве спазмолитического и антисекреторного средства при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при спазмах гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при бронхоспастических состояниях, в качестве мидриатического средства в офтальмологии. Галантамин, выделенный из растения Galanthus Woronowi (подснежник Воронова), оказался высокоактивным антихолинэс- теразным средством (М. Д. Машковский, Р. П. Кругликова-Львова). Применяется при миастении, расстройствах двигательных функций, связанных с невритами и перенесенными нарушениями мозгового кровообращения, в восстановительном периоде после острого полиомиелита. Является эффективным декураризирую- Щим средством (при применении антидеполяризующих миорелаксантов). В последнее время применяется при комплексной терапии болезни Альцгеймера. Мелликтин, элатин, кондельфин, выделенные из растений рода живокости (Delphinium), оказались курареподобными веществами (П. М. Дозорцева, М. Д. Машковский). В отличие от d-тубокура- Рина они являются третичными основаниями и эффективны при пероральном применении. Мелликтин нашел применение для понижения мышечного тонуса при пирамидных нарушениях, паркинсонизме и других заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройством двигательных функций. Лахикарпин, выделенный из растения софора толстоплодная (Sophora pachycarpa), обладает ганглиоблокирующей активностью и вместе с тем оказывает сильное стимулирующее влияние на мускулатуру матки (JI. Е. Рабкина, М. Д. Машковский). Основное применение нашел в качестве «маточного» средства в случаях, требующих активации сокращений миометрия. Сферофизин, выделенный из растения сферофиза солончаковая (Spherophysa salsula), также стимулирует сокращение мускулатуры матки (П. М. Дозорцева) и нашел применение в качестве «маточного» средства. Сальсолин и сальсолидин из растения солянка (Salsola Richteri) оказывает гипотензивное действие (Ю. И. Сырнева). Сальсолин одно время широко применялся в качестве антигипертензивного средства, но уступил место более эффективным современным ан- тигипертензивным препаратам. Колхамин — алкалоид из безвременника осеннего (Colchicum automnale) — по действию близок к колхицину. Обладает антимит- отичсской активностью, по сравнению с колхицином значительно менее токсичен. Нашел применение главным образом в виде мази для наружного применения при злокачественных заболеваниях кожи. Предлагался также для приема внутрь при комплексной химиотерапии рака пищевода (Л. Ф. Ларионов). Цитизин, выделенный из термопсиса (Thermopsis lanceolata), а ранее из ракитника (Cytisus laburnum), стимулирует вегетативные ганглии, дыхательный и сосудодвигательные центры. По стимулирующему влиянию на дыхание превосходит лобелин (М. Д. Машковский). В виде 0,15% водногЗ раствора под названием «цититон» нашел применение в качестве «дыхательного аналептика». Анабазин из ежевника безлистного (Anabasis aphylla) является «ганглионарным веществом», близким по действию к никотину (а также к цитизину и лобелину). Лобелин и цитизин, а в последнее время анабазин стали применять в малых дозах в виде таблеток и «жевательных резинок» для отучения от табакокурения. Механизм действия обусловлен связыванием с никотиночувствительными рецепторами и постепенным уменьшением влечения к табаку. Кватернизированный фрагмент молекулы алкалоида платифил- лина (платинециний) был использован для «конструирования» ку- рареподобного (бисчетвертичного, антидеполяризующего) препарата дшыацин (А. Д. Кузовков, М..Д. Машковский, А. И. Брискин), нашедшего применение для расслабления скелетной мускулатуры при хирургических операциях. Основные работы по алкалоидам проводились во ВНИХФИ в 30—50-х годах. Большое внимание к этим работам проявлял руководивший в 30-х годах отделом фармакологии института выдающийся фармаколог академик АМН СССР профессор В. И. Скворцов. Высокую физиологическую активность продуктов растительного происхождения при их введении в организм животных и человека он связывал с общностью происходящих в природе биологических процессов. Разработанные во ВНИХФИ оригинальные синтетические лекарственные средства можно распределить по следующим химическим группам. Производные тропана В 50-х годах профессор О. Ю. Магидсон и его сотрудники синтезировали ряд новых модифицированных аналогов атропина, и среди них были обнаружены новые ценные лекарственные средства. Оказалось, что изменение структуры молекулы атропина может существенно «сдвинуть» его фармакологические свойства. Так, тропиновый эфир дифенилуксусной кислоты (дигидрохлорид), названный тропацином (МНН — Diphenyltropine hydrochloride), обнаружил значительно более избирательное действие на центральные холинорецепторы, чем атропин (М. Д. Машковский), и нашел применение в качестве эффективного противопаркинсо- нического средства. Впервые у эфира тропина — гидрохлорида тропинового эфира (а-фенил-р-яо/?с/-ацетокеифенил) пропионовой кислоты — была обнаружена а-адреноблокирующая активность (К. А. Зайцева). Под названием «тропафен» (МНН — Tropodifene hydrochloride) препарат нашел применение в медицинской практике для купирования гипертензивных реакций, обусловленных выбросом в кровь Ч. катехоламинов при анестезии и хирургических вмешательствах, а также для диагностики феохромоцитомы. Тровентол оказался холинолитическим средством, относительно избирательно блокирующим холинорецепторы бронхов] (Г. Я. Шварц). Препарат нашел применение как эффективное! средство лечения бронхиальной астмы и других бронхоспастических состояний. По лечебной эффективности тровентол (трувент) | не уступает ипратропиум бромиду (атровенту). Производные хинуклидина Исследования в этом ряду соединений не были случайными. В 1946 году профессор М. В. Рубцов осуществил во ВНИХФИ синтез хинуклидина. Эта работа была связана с предыдущими исследованиями автора по синтезу молекулы хинина. С фармакологической точки зрения исследование производных хинуклидина представляло интерес в связи с тем, что это бициюшчеекое азотсодержащее соединение имеет структурное сходство с молекулой тропана, метилпирролизидина и других природных соединений, производные которых обладают высокой фармакологической активностью. Кроме того, молекула хинуклидина может рассматриваться как «циклизованная» алкиламинная система, а алкиламин- ные цепи являются фрагментами молекул многих природных и синтетических физиологически активных соединений (холинергических и антихолинергических, адреномиметичееких и адреноб- локирующих, гистаминергических и противогистаминных и др.). Особый интерес представляло исследование производных 3-океи- хинукл идина. Первым из таких соединений был получен хинуклидиновый аналог ацетилхолина. Оказалось, что это соединение обладает холи- номиметической активностью, но значительно уступает ацетилхо- лину (М. Д. Машковский, К. А. Зайцева). Вместе с тем третичный аналог этого соединения — 3-ацетоксихинуклидин — проявляет выраженную холиномиметическую активность. Такое не ожидавшееся явление, возможно, связано с конформационными особенностями молекулы хинуклидина. В отличие от ацетилхолина это соединение устойчиво к действию холинэстеразы, оказывает более длительное действие и проникает через гематоэнцефалический барьер. Соединение (в виде салицилата) получило название «ацеклидин» (МНН — Aceclidine) и внедрено в медицинскую практику (см. с. 52). 0~г Общая формула эфиров 3-оксихинуклидина и диалкиламиноалкильных эфиров N+ I СНз О—С—СНз Ацеклидиновый аналог ацетилхолина (хлорид) О-С—СНз Г II У о Н3с^ W Н3С^| СНз Ацетилхолин (хлорид) IN О—С—СН3 О Ацеклидин (салицилат) Дальнейшие исследования в этом ряду привели к получению других фармакологически активных соединений (апролидина, ок- силидина и др.), проявивших холинолитическую, спазмолитическую, гипотензивную и седативную активность. Апролидин — гидрохлорид 3-оксихинуклидинового эфира 1,1-дифенилпропионовой кислоты являющийся хинуклидиновым аналогом синтетического холинолитика апрофена, оказывает сильное холинолитическое действие (С. С. Либерман). В связи с сильной центральной холинолитической активностью апролидин применения в качестве лекарственного средства не нашел. на Оксилидин f Оксилидин (МНН — Benzoclidine hydrochloride) обладает седативной (транквилизирующей) и гипотензивной активностью (А. И. Полежаева) и применяется в качестве лекарственного средства. В продолжение работ по хинуклидинам были синтезированы (Л. Н. Яхонтов с сотрудниками) и изучены (М. Э. Каминка) производные хинуклидилкарбинола, из которых гидрохлориды хинук- лидил-3-дифенилкарбинола и хинуклидил-3-ди-(ор/яо-толил)- карбинола проявили высокую противогистаминную активность. Первый под названием «фенкарол» (МНН — Quifenadine), второй под названием «бикарфен» (МНН — Sequifenadine hydrochloride) нашли применение в качестве оригинальных противогистаминных препаратов, практически не оказывающих побочного седативного действия (см. с. 42). Тиенильный аналог фенкарола квидитен — гидрохлорид хи- нуклидил-3-ди-(тиенил-2)карбинола обладает противоязвенной активностью (М. Э. Каминка, С. В. Тупикина) и эффективен при эррозивных поражениях слизистой оболочки желудка. •на Производными хинуклидина являются также другие оригинальные лекарственные средства. Темехин — 2,2,6,6-тетраметилхинуклидина гидрохлорид — и его четвертичное производное имехин — 2,2,6,6-тетраметилхинукли- диния йодметилат — обладают ганглиоблокирующей активностью (И. М. Шарапов) Темехин является третичным соединением и эффективен при приеме внутрь. В основном применяется при язвенной болезни желудка. Имехин при внутривенном введении оказывает кратковременное гипотензивное действие и используется в основном в анестезиологии для «управляемой гипотонии», действуя по типу ганглиоблокатора арфонада, но менее продолжительно (более управляемо). Квалидил (бисчетвертичное хинуклидиниевое соединение) обладает курареподобной (антидеполяризующей) активностью (М. Д. Машковский, Ф. С. Сатритдинов). По структуре это соединение отличается от других синтетических курареподобных препаратов тем, что четвертичные атомы азота соединены не десятью, а шестью метиленовыми группами. Препарат нашел применение в качестве миорелаксанта. •2HCI-4H 2о Квалидил Эфиры дифенилуксусной кислоты и родственных ей карбоновых кислот Первыми из этой группы во ВНИХФИ были синтезированы (воспроизведены) известные препараты спазмолитин (адифенин) и амизил (бенактизин). Затем М. В. Рубцовым с сотрудниками был синтезирован целый ряд оригинальных соединений, среди которых при фармакологическом исследовании (С. С. Либерман) обнаружены вещества, обладающие холинолитической, спазмолитической и анальгезирующей активностью. Апрофен (МНН — Aprofene) — гидрохлорид 2-диэтиламиноэти- лового эфира 1,1-дифенилпропионовой кислоты — оказывает периферическое холинолитическое и спазмолитическое действие, частично центральное холинолитическое. Применяется при спазмах органов брюшной полости, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах периферических сосудов. Дипрофен (МНН — Diprofene) и тифен — гидрохлориды сложных эфиров дифенилтиоуксусной кислоты — обладают сильной спазмолитической активностью, значительно превосходят по действию папаверин. Применяются при спазмах кишечника, мочевыводящих путей, периферических кровеносных сосудов. Метацин (МНН — Metacinium iodide) — йодметилат 2-диметил- аминометилового эфира бензиловой кислоты — обладает сильной периферической М-холинолитической активностью (см. с. 55). Эстоцин (МНН — Dimenoxadol hydrochloride) — гидрохлорид Р-диметиламиноэтилового эфира дифенил-а-этоксиуксусной кислоты — обладает анальгетической и противокашлевой активностью и оказывает умеренное холинолитическое и спазмолитическое действие. Производные пиперидина В поисках анальгетических веществ академик АН СССР И. Н. Назаров с сотрудниками (Н. С. Простаков, А. Ш. Шарифка- нов и др.) синтезировал в 50-х годах ряд пиперидиновых соединений, «имитирующих5» пиперидиновый фрагмент молекулы морфина (см. с. 99, 101). Из фармакологически исследованных соединений (М. Д. Машковский, В. И. Ищенко) высокую анальгети- ческую активность проявил гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропи- онилокси-4-фенилпиперидина, получивший название «промедол» (МНН — Trimeperidine hydrochloride). Препарат нашел широкое применение в анестезиологии как анальгетик (наркотического типа действия) для премедикации и нейролептанальгезии, а также в других областях медицины. Синтезированные профессором JI. Н. Яхонтовым с сотрудниками производные пиперидина — димеколин (МНН — Dimecolini iodidum) — дийодметилат р-диметиламиноэтилового эфира-1,6- диметилпипеколиновой кислоты — и диколин — дийодметилат ди- этиламиноэтилового эфира 1,6-диметилпипеколиновой кислоты— оказались активными ганглиоблокаторами (И. М. Шарапов). Димеколин нашел применение в качестве лекарственного средства. Производные индола В 60-х годах профессором Н. Н. Суворовым и сотрудниками синтезирован адипинат 5-гидрокситриптамина (серотонин). СООН Н Серотонина адипинат Фармакологические исследования (М. Э. Каминка) показали, что по действию серотонина адипинат сходен с серотонина креа- тинсульфатом, но адипинат более стоек и оказывает более продолжительное действие. Препарат применяют в качестве гемостати- ческого средства. Далее были синтезированы и изучены (Г. С. Арутюнян, Т. К. Трубицына) производные 5-гидрокситриптамина: мексалшн, мелатонин, индопан (см. с. 121, 122). Был также синтезирован и изучен целый ряд других индольных соединений. Индольным производным является оригинальный отечествен ный противовирусный (иммуностимулирующий) препарат арби дол (см. с. 128). Производные пиразинокарбазола и пиразинокарболина Пиразиноиндолы (пиразинокарбазолы) могут рассматривать ся как усложненные (циклические) аналоги триптамина, а в не которой степени — фенилалкиламина, то есть как соединения имеющие элементы структурного сходства с эндогенными физи ологически активными аминами. В процессе предпринятых в связи с этим во ВНИХФИ работ п синтезу производных пиразиноиндола (профессор А. Н. Гринев В. И. Шведов, J1. Б. Алтухова и др.) и их фармакологическому изучению в этом ряду были обнаружены соединения, обладающие выраженной фармакологической (серотонинергической, антисе- ротониновой, нейротропной) активностью, а в дальнейшем соединения, обладающие фармакологическими свойствами антидепрес сайтов (Н. И. Андреева, М. Д. Машковский). Особенно высока антидепреееивная активность была выявлена у гидрохлорид 2,3,За,4,5,6-гекеагидро-8-метил-1Н-пиразино-(Э,2,Н,к) карба- зола, получившего название «пиразидол» (МНН — Pirlindole). Препарат представлял большой интерес не только в связи с его высокой антидепрессивной активностью, но и в связи с особенностями механизма его действия. Биохимические исследования (В. 3. Горкин с сотрудниками) показали, что пиразидол является избирательным ингибитором моноаминокеидазы (МАО) типа А. В отличие от антидепрессантов-ингибиторов МАО необратимого дей ствия (ипрониазида и его аналогов, транилципромина и др.) пира- зидол действует обратимо, относительно кратковременно, не оказывает выраженного ингибирующего действия на дезаминирование тирамина, лучше переносится больными и в целом имеет значительные преимущества по сравнению с ингибиторами МАО «первого поколения». Таким образом, пиразидол стал первым антидепрессантом «второго поколения» (ингибитором МАО обратимого действия). Пиразидол нашел широкое применение в медицинской практике. Эффективным антидепрессантом — обратимым ингибитором МАО типа А и частично типа Б — оказался синтезированный академиком РАМН Р. Г. Глушковым и сотрудниками гидрохлорид З-метил-8-метокси-ЗН-1,2,5,6-тетрагидропиразино( 1,2,3,а,Ь)-р- карболина, получивший название «ииказан» (МНН — Metralindol). Новым препаратом группы пиразинокарбазола является тет- риндол. Подобно пиразидолу он также обратимо и избирательно ингибирует МАО типа А, но оказывает более длительный антидеп- реееивный эффект, чем пиразидол. Тимолептичеекий эффект тет- риндола сопровождается преимущественно стимулирующим влиянием на центральную нервную систему, антидепреееивный эффект обычно наступает у больных быстрее, чем при применении других антидепрессантов. Производные бензофурана Препараты синтезированы профессором А. Н. Гриневым и сотрудниками во ВНИХФИ и фармакологически исследованы профессором А. А Столярчуком и сотрудниками в Винницком медицинском институте (Украина). Бензофурокаин — тартрат этилового эфира 5-океи-6-диметил- аминометил-2-метил-4-хлорбензофуран-3-карбоновой кислоты — является местноанестезирующим и анальгетичееким средством. Феникаберан Феникаберан — гидрохлорид 2-фенил-3-карбэтокси-4-димети- ламинометил-5-оксибензофурана — оказывает'папавериноподобное действие. Применяется в качестве спазмолитического средства. Производные диазафеноксазина В конце 50-х годов, сразу после начала применения в медицинской практике трициклических антидепрессантов (имипрамина), во ВНИХФИ начался поиск оригинальных антидепрессантов три- циклической структуры. С этой целью профессором М. Н. Щуки-1 ной и сотрудниками был синтезирован ряд производных 3,4-диа- зафеноксазина. Введение фенилакиламинной цепи при атоме азо-1 та в положении 10 (подобно строению имипрамина) желаемых! результатов не дало. При экспериментальном изучении (А. И. По-| лежаева) наиболее эффективными по фармакологическим тестам! оказались соединения, замещенные в положении 2, а именно! 2- (4-метил-1-пиперазинил)- 10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорид, получивший название «азафен», и 2-(2-диэтил- аминоэтокси)-10-метил-3,4-диазафеноксазина дигидрохлорид, получивший название «азамин». Азалшн, подобно азафену, обладает выраженной антидепрес- сивной активностью, но в отличие от него оказывает сопутствующее не седативное, а стимулирующее действие. Производные сиднонимина Синтезированные В. Г. Яшунским препараты сиднокарб (МНН — Mesocarb) — N-фенилкарбамоил-З-р-фенилизопропил-сиднони- мин — и сиднофен (МНН — Feprosidnine hydrochloride), гидрохлорид 3- ф-фенилизопропил)-сиднонимина — обладают психостимулирующей активностью (Р. А. Альтшулер). Сиднокарб, имея элемент структурного сходства с фенамином, существенно отличается от него по фармакологическим свойствам. Оказывая сильное центральное стимулирующее действие, он не обладает выраженной периферической симпатомиметической активностью. Имеются различия и в центральном нейрохимическом механизме действия: фенамин стимулирует преимущественно центральные дофаминергические системы, а сиднокарб — адренергические. В отличие от фенамина сиднокарб не оказывает эйфоризирующего действия; значительно менее выражена у него способность вызывать привыкание и пристрастие. В целом сиднокарб может рассматриваться как психостимулятор «нового поколения» (см. с. 78). Препараты разных химических и фармакологических групп (З-Адреноблокаторы. В поисках новых адреноблокаторов вог ВНИХФИ было синтезировано (В. В. Шведов, Н. Н. Суворов, С. Д. Соколов и С. М. Виноградова) большое количество соединений (более 100), являющихся, подобно ряду других р-адренобло- каторов, производными феноксипропаноламина, но содержащий в качестве заместителей при фенильном ядре различные гетеро циклические радикалы (индольные, азиновые, азольные и др.). I При фармакологическом изучении (С. Д. Южаков) этих соеди нений были получены p-адреноблокаторы с различными свойствами: кардиоселективные ргадреноблокаторы (бипролол), пре“ параты, у которых высокая p-адреноблокирующая активность со четается с а-адреноблокирующими и сосудорасширяющим ^ свойствами, со способностью ингибировать ангиотензин-конвер- тирующий фермент, а также p-адреноблокаторы длительного действия. Наибольшего внимания заслуживают соединения с «гибридной» (р + а) адреноблокирующей активностью, то есть являющиеся по действию аналогами лабеталола. Из этих соединений наибольшую активность проявили гидрохлорид 3-метил-4-хлор-5-(3- изопропиламино-2-оксипропокси)феноксиметилизоксазола, получивший название «клозолол» и гидрохлорид 5-[2-(3-mpem-6y- тиламино-2-оксипропокси)феноксиметил]-1,2,4-оксадиазола, получивший название «проксодолол» (см. с. 29). Клозолол, обладая «смешанной» — «гибридной» — (Р + а)-ад реноблокирующей активностью, по p-адреноблокирующему действию превосходит основные Р-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол и др.), а также лабеталол, но по а-адреноблокирую- щей активности уступает последнему. Проксодолол высокоактивен как по р~, так и по а-адренобло- кирующей активности с преобладанием p-блокирующего дей- - ствия. По а-адреноблокирующей активности он не уступает ла- бсталолу. Проксодолол оказывает гипотензивное (антигипертен зивное), антиаритмическое, антиишемическое действие; п гипотензивному действию он превосходит лабеталол. Проксодо лол нашел применение в кардиологической практике для сниж «ия артериального давления у больных гипертонией и для пр< филактики приступов стенокардии у больных ишемической бо лезнью сердца. В виде инъекций используется для купирован: гипертонических кризов. В Московском институте глазных болезней им. Гельмгольц (профессора В. Н. Ермакова и М. Я. Бунин) была установлена сп собность проксодолола снижать внутриглазное давление у бол ных глаукомой. По этому действию проксодолол не уступает широко применяемому для данной цели неизбирательному р-адре- ноблокатору тимололу, а в ряде случаев превосходит последний по эффективности. Для применения в офтальмологической практике проксодолол выпускается в виде глазных капель. Антиаритмические препараты. В 50-х годах во ВНИХФИ был «воспроизведен» новокаинамид. В 60-х годах была обнаружена антиаритмическая активность производного хинуклидина окси- лидина (К. А. Зайцева). В поисках новых антиаритмиков началось систематическое исследование производных аминопентана, синтезированных в Институте тонкой химической технологии (Е. М. Черкасова и сотрудники) и затем в Научно-исследовательском институте по изучению безопасности химических соединений (С. Я. Скачилова и сотрудники). Первым соединением этой группы, у которого была обнаружена высокая антиаритмическая активность (К. А. Зайцева) был гидрохлорид 1 -фенил-1 -^-бензоиламино^-^пиперидинопентана (пирбентан). Затем при изучении большого количества соединений этого ряда (Е. В. Дородникова) как наиболее активный и менее токсичный был отобран для углубленного исследования гидрохлорид (±)-Ы-[5-(диэтиламино)-1-фенилпентил]-4-бензамида, получивший название «нибентан». КЗ Нибентан Подробное исследование, проведенное в Российском кардиологическом научном центре (КНЦ) членом-корреспондентом РАН и РАМН JI. В. Розенштраухом и сотрудниками, подтвердило высокую антиаритмическую активность нибентана и показало, что по электрофизиологическим параметрам и влиянию на ионные каналы нибентан является антиаритмиком Ш-го класса. Проведенное в КНЦ (профессора М. Я. Руда, С. П. Голицын и сотрудники) и Других лечебных учреждениях клиническое изучение препарата показало его высокую эффективность при суправентрикулярных тахиаритмиях. Создание первого отечественного антиаритмика Ш-го класса Положило начало поискам новых, еще более эффективных и безопасных антиаритмиков. Синтез и изучение новых перспективных соединений продолжается (академик РАМН Р. Г. Глушков и сотрудники, Л. В. Розенштраух, С. Д. Южаков, М. Д. Машковский). Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ). Первыми и до сих пор основными препаратами этой группы являются соединения, содержащие в структуре оптически активные (левовращающие) аминокислотные радикалы — каптоприл, эна~ лаприл, лизиноприл и др. Практически важной задачей является получение более доступных синтетических ингибиторов АКФ, не содержащих аминокислотные остатки. С этой целью был синтезирован (JI. Н. Яхонтов и др.) и изучен (Г. Я. Шварц) ряд соедине-’ ний, имеющих частичное структурное сходство с каптоприлом, но содержащих вместо аминокислотного остатка (L-пролина) остаток метиламинопипеколиновой кислоты. Некоторые из этих соединений проявили в условиях эксперимента способность ингибировать АКФ. Наиболее активным соединением, хотя значительно уступающим по действию каптоприлу, оказалась цис- 1-(3-аце- тилтиопропионил)-Ы-метилпипеколиновая кислота, получившая название «метиаприл». Метиаприл Гормональные препараты. Оригинальным прогестагенным (контрацептивным) препаратом является ацетомепрегенол (Г. С. Гри- ненко и сотрудники). Противоинфекционные препараты Сульфаниламидные препараты. Сульфатен является комбинированным («бинарным») препаратом, содержащим сульфамономе- ” токсин в сочетании с триметопримом. Препарат обладает широким спектром антибактериального действия. По активности и механизму действия он сходен с ко-тримоксазолом. Салазопиридазин и салазодиметоксин являются оригинальными препаратами, применяемыми для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. По механизму действия они являются пролекарствами. В кишечнике они высвобождают активный антибактериальный сульфаниламидный компонент и противовоспалительный салициловый компонент (см. с. 69). Фтазин также является пролекарством, медленно высвобождающим в кишечнике фталазол и сульфапиридазин. Применяют при кишечных инфекциях. Хиноксидин и диоксидин являются оригинальными антибактериальными препаратами новой, разработанной во ВНИХФИ химиотерапевтической группы (А. С. Елина, Е. Н. Падейская). 1 - R R= О