Современная фармакология — это, по существу, фармакология XX века. Именно за это столетие из ограниченной области знаний, занимавшейся преимущественно описанием действия немногочисленных, случайно открытых лекарственных средств, уделявшей еще мало внимания экспериментальным исследованиям и фундаментальным обобщениям, фармакология выросла в крупную научную дисциплину, занявшую видное место в ряду современных медико-биологических наук. За это время широкое развитие получили методы экспериментальной фармакологии, углубленно стали изучаться механизмы действия лекарственных средств, начали получать научное обоснование принципы поиска новых лекарств. В совместной работе с химиками, физиологами, биохимиками и представителями других научных дисциплин фармакологи стали делать крупные фундаментальные обобщения. В результате в основном в XX веке создался тот богатый арсенал лекарственных средств, которым оснащена современная медицина. К фундаментальным достижениям фармакологии XX века следует, по крайней мере, отнести следующее: 1. Снятие «покрова таинственности» с ряда применявшихся в качестве лекарств «народной медицины» средств природного происхождения; доказательство того, что лечебное действие лекарственных растений, тканей и органов животных объясняется не присущей им «сверхъестественной силой», а содержанием в них конкретных химических веществ (алкалоидов, гликозидов, терпенов, сапонинов, стероидов, пептидов и др.). На свидетельствующих об этом многочисленных примерах сложился один из современных принципов поиска новых лекарственных средств — выделение из продуктов природного происхождения действующих «начал», их воспроизводство синтетическим путем и создание на их основе модифицированных по химической структуре новых соединений. 2. Открытие (совместно с физиологами, биохимиками, эндокринологами и другими специалистами) наличия в организме человека и животных многочисленных физиологически активных химических соединений, участвующих в регуляции процессов жизнедеятельности, в «поддержании постоянства внутренней среды». Положившее этому начало учение К. Бернара (1855) о внутренней секреции, получило в XX веке широкое развитие. В течение столетия обнаружено наличие в организме многочисленных гормонов различного химического строения (стероидного, пептидного и др.) и разного физиологического назначения. Обнаружены эндогенные химические соединения, участвующие в передаче нервного возбуждения (нейромедиаторы), в регуляции воспаления и аллергии, свертывания крови, болевых ощущений и других физио-. логических и патологических процессов. Учение о внутренней секреции выросло в учение о физиологически активных веществах, сыгравшее большую роль в раскрытии первичных («молекулярных») механизмов процессов жизнедеятельности, в объяснении механизмов действия ряда известных лекарственных средств, в создании новых препаратов. Многие выделенные из организма и воспроизведенные синтетическим путем эндогенные соединения нашли практическое применение в качестве лекарственных средств (табл. 2). Ряд эндогенных физиологически активных соединений находит применение в виде «экстрактивных» (суммарных) препаратов, получаемых из органов и тканей животных. Лекарственная значимость эндогенных физиологически активных соединений не ограничивается применением самих этих веществ. Путем химической модификации их молекул создано большое количество их производных, получивших широкое применение в качестве высокоэффективных лекарственных средств. Кроме того, важнейшим путем получения новых лекарственных средств стало направленное создание веществ, «вмешивающихся» в биосинтез, инактивацию и другие звенья «кругооборота» эндогенных соединений в организме. 3. Крупные успехи в изучении механизмов действия лекарственных средств. Еще в начале столетия сведений о механизмах действия лекарств не существовало. Применяли лекарства, руководствуясь ” оказываемыми ими эффектами. Переворот в этом отношении совершило сформулированное в начале века П. Эрлихом представление о «рецепторах». Первоначально «учение о рецепторах» носило общий — теоретический характер, однако скоро стали накапливаться фактические данные о наличии в организме многочисленных рецепторов и о связывающихся с ними эндогенных физиологически активных соединениях. Уже вскоре после открытия медиаторной роли эндогенного адреналина стало очевидным, что его действие осуществляется при связывании со специфическими рецепторами. Так возникло представление об «адренорецепторах». Таблица 2 Ряд эндогенных соединений, получивших применение в качестве лекарственных средств Медиаторы Адреналин Норадреналин Серотонин Дофамин Ацетилхолин у-Аминомасляная кислота (ГАМК) Гормоны Инсулин Кортизон Г идрокортизон Дезоксикортикостерон (ДОКА) Адренокортикотропный гормон (АКТГ) Соматотропин (гормон роста) Тироксин Трийодтиронин Кальцитонин Глюкагон Эстрон Прогестерон Тестостерон и др. Простагландины Простагландин Е! Простагландин F2a и др. Ферменты Трипсин (химотрипсин) Пепсин Панкреатин и др. Интерфероны Интерлейкины «Колонне- стимулирующие факторы» Филграстим, Сарграмостим и др. С обнаружением медиаторной роли эндогенного ацетилхолина возникло представление о «холинорецепторах», затем о серотонинов вых, дофаминовых, гистаминовых и других рецепторах. Стало очевидным, что медиаторы являются специфическими эндогенными «лигандами» для соответствующих рецепторов «клеток-мишеней». Было обнаружено также существование рецепторов для других эндогенных физиологически активных соединений: гормонов, простагландинов, кининов, пуринов, энкефалинов (эндорфинов) и др. Со временем была обнаружена «многоликость» рецепторов, и среди них начали выделять группы и подгруппы. Адренорецепторы стали делить на а- и p-адренорецепторы, аг и а2-, Рг и р2-адреноре- цепторы. Холинорецепторьгдежгтга'Н- («никогиночувствитель- ные») и М- («мускариночувствительные») рецепторы, а последние на Мр, М2- и Мз-рецепторы. Гистаминовые рецепторы делят на Нг, Н2- и Нз-рецепторы, серотониновые (5-НТ) — на 5-НТг, 5-НТ2-, 5-НТз-рецепторы, ангиотензиновые — на АТГ, АТ2-, АТз-рецепторы. На подгруппы делят ГАМ К-рецепторы и т. д. Взаимодействие «лигандов» с разными группами и подгруппами рецепторов определяет характер развивающихся физиологических эффектов. «Лигандами» для рецепторов являются не только эндогенные, но и «экзогенные» лекарственные вещества. Многие экзогенные вещества связываются с теми же рецепторами, с которыми связываются эндогенные «лиганды», и их лечебный эффект может быть связан со стимуляцией или блокадой этих рецепторов. Кроме того, обнаружено существование в организме ряда рецепторов для «экзогенных» лекарственных средств (бензодиазепи- нов, имипрамина и др.), хотя соответствующие эндогенные «лиганды» пока не идентифицированы. Сведения о рецепторах сыграли большую роль в выяснении механизмов действия многих лекарственных средств. Исследование сродства (аффинности) химических соединений к различным рецепторам (адренергическим, дофаминергическим, , серотонинергическим, ГАМКергическим, бензодиазепиновым и др.) стало одним из способов предварительного (скринингового) отбора «потенциальных» лекарственных веществ. Исследования проводят с использованием радиолигандного метода, позволяю-- щего определять способность исследуемых соединений тормозить связывание рецепторами специфических для них радиоактивно меченых лигандов. Механизмы действия ряда лекарственных средств нашли объяснение в их влиянии на биосинтез и биотрансформацию- эндогенных физиологически активных соединений. Основную роль в действии некоторых лекарств играет, например, их ингибирующее влияние на ферментативную инактивацию медиаторов- Так, вскоре после открытия медиаторной роли ацетилхолина было установлено, что холиномиметическое действие физостигмина обусловлено его ингибирующим влиянием на холинэстеразу. Действие некоторых антидепрессантов (ипрониаазида, мшнад тетриндола, инказана и др.) нашло объяснение в ингибировании разных типов моноаминоксидазы (МАО). Антигипертензивное действие каптоприла, эналаприла и их аналогов обусловлено ингибированием ангиотензин-конвертирующего фермента. Известно также, что механизм действия нестероидных противовоспалительных препаратов связан с ингибированием биосинтеза простагландинов. Механизм действия ряда других лекарственных средств обусловлен их влиянием на проницаемость каналов клеточных мембран для ионов Na+, Cl', Са++, К+. Применение в качестве анти- ишемических, антигипертензивных и антиаритмических средств получил ряд препаратов (верапамил, нифедипин, дилтиазем и др.), механизм действия которых связан с блокадой «медленных» кальциевых каналов. В последнее время в качестве гипотензивных средств предложены агонисты, или «раскрыватели», калиевых каналов (пинацидил, миноксидил), а в качестве избирательных антиаритмических препаратов III класса — блокаторы калиевых каналов. Многое достигнуто в раскрытии механизмов действия антибактериальных препаратов. По современным данным антибиотики и другие антибактериальные лекарственные средства делят по механизмам действия на следующие группы: а) ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, циклосерин и некоторые другие антибиотики); б) ингибиторы синтеза цитоплазматической мембраны (поли- еновые антибиотики, полимиксин и др.); в) ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхинолоны, нитрофураны и нитроимидазолы); г) ингибиторы синтеза белка клетки микроорганизма (аминогликозидные антибиотики, тетрациклин, левомицетин, эритромицин, фузидин и некоторые другие антибиотики); д) сульфаниламиды, триметоприм, а также изониазид, подавляющие энергетический метаболизм микроорганизмов. Показано ингибирующее действие сульфаниламидов на биосинтез необходимой микроорганизмам дигидрофолиевой кислоты и тормозящее влияние триметоприма на превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Фторхинолоны оказывают ингибирующее влияние на активность содержащегося в бактериальных клетках фермента ДНК-гиразы. Знание механизмов действия лекарств имеет не только общее научное значение и не только способствует направленному соз данию новых лекарственных средств — оно играет важную роль в f совершенствовании фармакотерапии. При неинфекционных заболеваниях учет механизмов действия позволяет подбирать лекарства, наиболее отвечающие патогенезу заболевания, обоснованно заменять лекарство одного механизма действия другим, при необходимости проводить рационально комбинированную фармакотерапию и, наоборот, избегать необоснованных сочетаний. В фармакотерапии инфекционных заболеваний, носящей в основном этиотропный (этиологический) характер, выбор оптимального лекарственного средства значительно облегчается возможностью определения чувствительности к нему патогенного микроорганизма с одновременным учетом механизма действия выбираемого препарата. Весьма важное значение имеет возможность рационального комбинирования препаратов, действующих на разные звенья метаболизма микроорганизма. В широко применяемых комбинированных антибактериальных препаратах ко- тримоксазоле (септриме, бактриме), сульфатоне и их аналогах сульфаниламидный компонент, действующий на одно звено метаболизма микроорганизма (биосинтез дигидрофолиевой кислоты), дополнен триметопримом, действующим на другое звено метаболизма (превращение дигидрофолиевой кислоты в тетрагид- рофолиевую). По этому же принципу созданы препараты, в которых триметоприм добавлен к антибиотикам. Существуют комбинированные препараты, содержащие два антибиотика с разным механизмом действия. На основе изучения механизма действия создан ряд высокоэффективных химиотерапевтических препаратов, содержащих антибиотики в сочетании с веществами, обладающими умеренной антибактериальной активностью, но ингибирующими р-лактамазы (сульбактам-натрий, клавулановая кислота и др.). 4. Разработка принципов и методов фармакокинетики, сыгравшая заметную роль в совершенствовании фармакотерапии. Издавна было известно, что для рационального применения лекарственных средств необходимо знать, в какой степени они всасываются при разных способах введения, как распределяются в органах и тканях, какими путями, в каких количествах и как скоро выводятся из организма и т. д. Такие знания нужны были, по крайней мере, для определения оптимальных доз и кратности применения препаратов. Решить эти вопросы долгое время не удавалось: не было необходимых методов и аппаратуры. Дозы подбирались эмпирически — путем наблюдения за лечебным эффектом и переносимостью. Лишь в 40—50-х годах стали быстро формироваться хроматографические, спектральные и другие физико-химические методы исследования и появилась соответ- етвуюшая специальная аппаратура. Их начали использовать в решении фармакологических задач, и стала быстро развиваться фармакокинетика. В настоящее время без фармакокинетических исследований немыслимы создание новых лекарств и рациональная фармакотерапия. Фармакокинетические методы исследования широко вошли в повседневную медицинскую практику. Основными задачами фармакокинетики являются исследования: а) всасывания лекарственных средств при разных способах их введения в организм; б) степени связывания всосавшегося вещества с белками плазмы; в) концентрации активного (свободного) вещества в плазме крови с определением периода «полувыведения»; г) поступления (содержания) вещества в различные органы и ткани; д) прохождения вещества через гисто- гематические барьеры (гематоэнцефалический и плацентарный), поступления в молоко кормящих матерей и др.; е) биотрансформации (метаболизма) с определением различных ее параметров (I и II фазы, микросомальных и немикросомальных превращений, идентификации образующихся метаболитов и др.); ж) взаимодействия (фармакокинетического) с другими лекарственными средствами; з) путей выведения лекарственного средства и его метаболитов — с мочой, желчью, калом; и) биоэквивалентности (соответствия) субстанций и лекарственных форм одинаковых лекарственных средств, производимых разными методами или выпускаемых различными фармацевтическими производствами. Решение этих задач позволяет: объективно и индивидуально устанавливать оптимальную лечебную дозу лекарственного средства; устанавливать кратность приема препарата (количество приемов в сутки); определять допустимость (или условия) сочетания различных лекарственных средств; находить активные метаболиты, предупреждать возможность развития побочных эффектов, связанных с прохождением вещества через плаценту, поступлением в молоко кормящих женщин, выведением почками (в случаях их нарушенной функции), а также при образовании токсичных метаболитов; устанавливать идентичность (или не- идентичность) воспроизведенных лекарственных средств с оригиналом. Фармакокинетические исследования играют большую роль в создании новых лекарственных форм (сублингвальных, трансдер- мальных, ректальных, внутримышечных и др.) и, особенно, препаратов пролонгированного действия. 5. Становление фармакогенетики как нового раздела фармакологии. Термин «фармакогенетика» был предложен в 1959 году (Фо гель) для обозначения генетически обусловленных индивидуальных различий в чувствительности разных больных к одному и тому; же лекарственному средству, связи индивидуальной чувствительности, эффективности и переносимости с генетическими факторами, детерминирующими процессы рецепции, метаболизма и инактивации лекарственных средств. Речь шла в первую очередь о генетически обусловленных различиях в активности ферментов, катализирующих инактивации лекарственных средств. В качестве примера рассматривались наблюдавшиеся в 40-х годах случаи гемолитического действия атабрина (акрихина) у больных малярией, страдавших, как оказалось, генетически обусловленным дефицитом фермента глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы. Аналогичное действие оказали у таких больных и другие противомалярийные препараты (памахин, пентахин и т. д.), а также некоторые сульфаниламиды и нитрофураны. Генетически обусловленными являкг- ся различия в скорости инактивации у различных больных изониазида и некоторых других противотуберкулезных препаратов («быстрые инактиваторы» и «медленные инактиваторы»). Эти и другие данные свидетельствовали о необходимости расширения исследо-* ваний генетических факторов, обусловливающих побочные эфт фекты лекарственных средств. В дальнейшем задачи фармакогенетики значительно расширились. С увеличением количества лекарственных средств стало выясняться, что некоторые из них сами могут стать причиной повреждений генетического аппарата и оказывать мутагенное действие. В связи с этим в число требований к доклиническому изучению безопасности «потенциальных» лекарственных средств стали включать также определение их возможной мутагенности. Следующей вехой в развитии фармакогенетики стали попытки создания лекарственных средств — «защитников генома». Показано, что некоторые химические соединения, в том числе уже существующие лекарственные средства, в условиях эксперимента в той или другой степени предотвращают или уменьшают действие мутагенов. Это относится, в частности, к некоторым производным пурина, 2-меркаптобензимидазола (в том числе к препарату беми- тил), 3-оксипиридина, флавоноидам (рутину) и некоторым другим группам соединений (С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев). Отмечено, что антимутагенное действие препаратов в ряде случаев коррелирует с их «антирадикальной» активностью (способностью ингибировать перекисное окисление липидов). Проблема фармакологической защиты генома является, однако, новой, требующей дальнейшего изучения. Перечисленные направления работы задач фармакогенетики не исчерпывают. Проводимые в настоящее время исследования в об- . ласти генной фармакологии включают поиски возможностей фармакологической регуляции структуры и функций генома в целях профилактики и лечения различных заболеваний. Естественно, что при этом должна максимально исключаться возможность отрицательных последствий. Крупным достижением прикладных аспектов генетической I фармакологии является создание методами генной инженерии целого ряда сложных по структуре пептидных лекарственных средств (интерферонов, инсулина человека, гормона роста, интерлейкинов, «колониестимулирующих факторов», «нейротрофических факторов» и др.). 6. Выделение в отдельный раздел токсикологии лекарственных средств («лекарственной токсикологии»), В число требований, предъявляемых к доклиническому изучению любого вновь создаваемого «потенциального» лекарственного средства, в настоящее время включается ряд токсикологических параметров с целью полностью исключить или, по крайней мере, максимально ограничить возможность его побочного (токсического) действия на организм. Наряду с изучением на разного вида животных «общей» токсичности (острой, подострой, хронической), подробным исследованием влияния на основные системы организма (сердечно-сосудистую, дыхательную, пищеварительную, нервную и др.), определяется ряд специфических для «потенциальных» лекарств токсикологических показателей: эмбриотоксичность и терагенность, мутагенность, канцерогенность, аллергоген- ность и др. Полноценное сочетание фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований стало обязательным условием для «доклинического» этапа создания лекарственного средства, позволяющим переходить к следующему этапу — клиническим испытаниям «потенциального» лекарства и решению вопроса о возможности его применения в медицине. На втором этапе важнейшая роль принадлежит клинической фармако- - логии, ставшей в последнее десятилетие самостоятельной отрас- 1 лью медицины. ] 7. Значительный вклад фармакологии в создание учения о свя зи между структурой химических соединений и их активностью, играющего большую роль в направлении поиска лекарственных средств. В поисках лекарственных средств химики синтезировали в XX столетии сотни тысяч соединений. Большинство из них подверглось в том или другом объеме (скрининговому или более полному) фармакологическому изучению. Было синтезировано много соединений принципиально новых химических групп и еще боль- Hie создано модифицированных производных синтетических и природных соединений, проявивших фармакологическую активность. Уже в начале века, вскоре после установления структуры адре» налина, были синтезированы и исследованы десятки (а затем сотни) «симпатикомиметических аминов». Вслед за открытием антибактериальной активности пронтозила («красного стрептоцида») были синтезированы тысячи производных сульфаниламида. С открытием психотропного действия хлорпромазина (аминазина) были синтезированы и изучены тысячи производных фенотиазина. То же произошло с бензодиазепинами, нитрофуранами и другими группами фармакологически (химиотерапевтически) активных соединений. В ходе исследования модифицированных производных накапливались сведения о «фармакофорных» группах в молекулах соединений, выявлялась зависимость действия получаемых соединений от изменений, вносимых в их химическую структуру. Оказалось, что в ряде случаев небольшие изменения структуры сопровождаются существенными сдвигами в фармакологической активности, которые могут носить как количественный, так и качественный характер. Так, при модификации молекулы адреналина были получены соединения с более сильной и более продолжительной симпатомиметической активностью и соединения, оказывающие не гипертензивное, а гипотензивное действие. При модификации молекулы сульфаниламида были получены более активные антибактериальные препараты с более широким спектром действия и вместе с тем обнаружены соединения с новыми видами действия — гипогликемииеские (антидиабетические) и диуретические препараты. Модификация молекулы аминазина привела к получению новых психотропных препаратов (не только нейролептиков и антидепрессантов) и к созданию высокоэффективных кардиотропных препаратов (антиангинальных и антиарит- мических). В результате модификации молекулы морфина получен ряд высокоэффективных новых анальгетиков и, кроме того, антагонисты опиатов — налорфины и налоксоны. Изменение химической структуры может менять физико-химические свойства соединений, что, в свою очередь, влияет на их фармакологические свойства. Так, превращение соединений, cb- держащих в молекуле третичные атомы азота, в четвертичные аммониевые соединения приводит к образованию «полярных» соединений с низкой липофильностью, плохо проникающих через гис- тогематические барьеры. Эти и многие другие накопившиеся к настоящему времени сведения о связи между структурой, физико-химическими и фарма кологическими свойствами составляют большой «банк данных», которыми исследователи («искатели лекарств») пользуются при планировании поиска новых лекарственных средств. Некоторые связанные с этим положения уже относительно давно стали «хрестоматийными». Так, например, известно, что курареподобным действием обладают чаще бисчетвертичные аммониевые соединения с расстоянием между четвертичными атомами азота порядка 20 А, что ганглиоблокаторами и периферическими (не проникающими в центральную нервную систему) холинолитиками также чаще являются четвертичные аммониевые соединения. В настоящее время «банки» данных о связи между структурой и действием, как правило, компьютеризированы, что значительно облегчает успешное использование этих данных для «конструирования» новых лекарственных средств. Что касается прикладных достижений фармакологии XX века, роли современных лекарств в прогрессе медицины, то переоценить их вряд ли возможно. Достаточно вспомнить, что еще относительно недавно заболевание пожилого человека пневмонией заканчивалось нередко летально, что сифилис считался неизлечимой болезнью, что психически больных людей «лечили» холодными ваннами, подвергали лобэктомии. Не было современного «набора» средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Не было антибиотиков и синтетических химиотерапевтических препаратов. Не мыслилось лечение злокачественных новообразований лекарственными средствами и т. д. Сейчас нет ни одной отрасли практической медицины, в которой с высокой степенью эффективности не применялись бы современные лекарственные средства. Все же, несмотря на достигнутые в XX веке фармакологической наукой крупные успехи, на создание мощного «арсенала» лекарственных средств, в этой области осталось много нерешенных задач. Предвидеть в деталях, как будет развиваться фармакология в новом столетии, не представляется возможным. В начале следующего века будут продолжаться начатые ранее исследования, и нет сомнений в том, что новое столетие выдвинет новые задачи. В продолжение уже ведущихся работ предстоит: а) поиск новых эффективных лекарств для лечения ряда «старых» заболеваний. «Старый» грипп продолжает нарушать жизнедеятельность и работоспособность миллионов людей, давать тяжелые осложнения, уносить немало человеческих жизней. Недостаточно эффективна химиотерапия туберкулеза. Оставляет желать лучшего фармакотерапия нарушений мозгового кровообращения, щ фармакопрофилактика «внезапной» смерти, фармакопрофилактика и терапия катаракты, глаукомы и других глазных заболеваний ИТ. д.; Л б) создание эффективных средств для лечения «относительно Щ новых» заболеваний (СПИДа, болезни Альцгеймера и др.). I Есть все основания полагать, что в новом столетии крупных ус- I пехов добьется профилактическая медицина, что будут созданы I условия для улучшения жизни и здоровья людей. Необходимость в ™ новых лекарствах, однако, несомненно не отпадет. «Старые» болезни вряд ли скоро исчезнут, а опыт XX века свидетельствует о возможности обнаружения новых заболеваний. С 1973 по 1994 год было открыто 19 новых важнейших «этиологических агентов» — возбудителей инфекционных заболеваний. Претерпевают «метаморфозы» возбудители ряда известных инфекций, все шире развивается устойчивость микроорганизмов к имеющимся химиотерапевтическим средствам. Академик РАМН С. М. Навашин назвал развитие устойчивости микроорганизмов к антибиотикам и другим антибактериальным средствам «апокалипсисом XX века». Происходит «патоморфоз» ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний, и снижается эффективность принимаемых лекарств; в) решение весьма актуальной и сложной задачи — снижение токсичности лекарственных средств, уменьшение частоты и серьезности вызываемых ими побочных эффектов. Наряду с созданием новых эффективных и менее токсичных соединений, предстоит поиск «корректоров» побочного действия высокоэффективных, но плохо переносимых больным лекарственных средств. Опыт XX столетия, созданные в последнее время эффективные «корректоры» противоопухолевых и других препаратов свидетельствуют о перспективности этого направления; г) поиск средств для этиотропной (этиологической) терапии (и профилактики) неинфекционных заболеваний. Фармакотерапия инфекционных заболеваний основана преимущественно на этиотропном действии химиотерапевтических средств. Лекарственное средство должно исключить действие эти- отропного фактора (возбудителя) заболевания. В помощь химиотерапевтическому препарату часто добавляют дополнительные средства (иммуностимулирующие, «общеукрепляющие» и др.). Однако основным остается специфическое этиотропное действие химиотерапевтического препарата. Большинство лекарственных средств, применяемых для лечения неинфекционных заболеваний, действует патогенетически или симптоматически. Влияя на то или другое звено патологического процесса, лекарственное средство может в той или другой степени действовать этиотропно. Например, анальгетические или седативные средства, устраняя симптомы заболевания, могут помочь организму включить собственные защитные механизмы и облегчить или приостановить развитие болезненного процесса. Это же относится к некоторым другим средствам, действующим на патогенетические звенья заболеваний. Однако на этиологию заболеваний эти средства обычно не действуют. В определенной степени можно считать этиотроп- ным средством лечения гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона—Вестфаля—Коновалова), связанной с нарушением обмена меди в организме и ее накоплением в подкорковых ядрах головного мозга, унитиол (или димеркапрол), образующий с медью нетоксичные комплексы, выводимые из организма. В какой- то мере является этиотропным действие леводопа при паркинсонизме. Этиотропно действуют некоторые комплексоны, выводящие радиоактивные элементы из организма. При гемохроматозе и гемосидерозе эгиотропное действие оказывает дефероксамин, образующий комплексы с ионами железа. Этиотропными (в смысле заместительной и лечебной терапии) являются некоторые витамины, препараты фтора (в отношении кариеса зубов и остеопороза), цинка (при гнездном облысении). Делались попытки применения этиотропных средств (метаболической терапии) для улучшения функций миокарда (АТФ, инозин-рибоксин, цитохром и др.). Тем не менее действие большинства современных лекарственных средств, применяемых для лечения сердечно-сосудистых, легочных, желудочно-кишечных, нервно-психических и других заболеваний, носит в основном патогенетический и симптоматический характер. Облегчая течение заболеваний, прекращая проявление болезненных явлений, они не исключают, однако, их причину. В связи с этим фармакотерапия проводится, как правило, длительно, действие ряда препаратов постепенно ослабевает, нарастают побочные явления. Поиск этиотропно действующих лекарственных средств является сложной задачей. Он требует совместных усилий физиологов, биохимиков, патофизиологов, специалистов в области молекулярной биологии и других областей знаний. Необходимо выяснение первичных (молекулярных) механизмов причин заболеваний. Большую роль в этом должны играть генетические исследования. Важным условием развития этиотропной фармакотерапии должно быть дальнейшее изучение (открытие, идентификация, синтетическое воспроизводство) эндогенных «инициаторов» и «регуляторов» физиологических процессов, В медицине в дальнейшем должна возрасти роль фармакопрофилактики, В последнее время общепринятым стало применение в профилактических целях витаминов, йода (йодированной соли) для предупреждения заболеваний щитовидной железы, солей фтора (чаще в зубных пастах) для предотвращения кариеса зубов. Относительно широко используется фармакопрофилактика в кардиологии. p-Адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конверти- рующего фермента, гиполипидемические средства («статины»), некоторые антиаритмики (кордарон) и антиагреганты (ацетилсалициловая кислота) нашли применение для профилактики повторных инфарктов миокарда и внезапной «сердечной» смерти. В широком смысле слова фармакопрофилактика должна предусматривать использование фармакологически активных (лекар ственных) средств для поддержания «постоянства внутренней сре ды организма» в «физиологическом» состоянии. Современные фармакокинетические методы исследовани: дают возможность точно «титровать» содержание в организме фи зиологически активных «регуляторов» жизненных процессов и р& гулировать его в зависимости от происходящих в организме сдви гов. В одних случаях это может осуществляться введением необх< димых экзогенных (воспроизведенных) соединений извне, в’ других — применением ингибиторов или активаторов инактивации эндогенных соединений. Весьма вероятно, что периодическое «титрование» содержания в организме гормонов, простагландинов, интерферонов, кининов и других физиологически активны: соединений и его профилактическая фармакологическая регуля ция займут со временем видное место в медицине. Недаром в н& которых современных медицинских (диагностических и лечебных)' центрах введены должности клинических фармацевтов, владеющих фармакокинетическими методами. К концу XX века накопился ряд научных «заделов», дающих возможность успешно продолжать поиск новых лекарственных средств в уже ставших традиционными направлениях. Синтетическая химия позволяет получать все новые оригинальные соеди-| нения и направленно «модифицировать» молекулы уже известных фармакологически активных соединений. Сложные органические вешества, в том числе «рекомбинантные» лекарственные средства,! можно получать методами генной инженерии. Продолжается об-| наружение новых эндогенных физиологически (и фармакологически) активных соединений. Открыт ряд трофических факторов! («трофогенов»), в том числе нейротрофические факторы, участву-1 ющие в росте и дифференциации нервных клеток и способствую- щие репарации нервной ткани, накоплены новые данные о природе и функциональной роли «пуринергических» и других рецепторов. Новые направления поиска лекарственных средств будут, очевидно, связаны с выяснением патологической роли цитокинов, в том числе у-интерферонов, «факторов некроза опухоли», интерлейкинов (-1, -2, -6) и др. Данные последнего времени свидетельствуют о роли этих цитокинов в патогенезе не только воспалительных процессов, но также застойной сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и других патологических процессов. Несомненно будут развиваться работы, связанные с изучением физиологической и фармакологической роли окиси (оксида) азота (N0). Уже сейчас активно ведется поиск «донаторов» N0 и блокаторов его биосинтеза (ингибиторов NO-синтетазы)- Учитывая роль перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии патологических процессов, можно сказать, что будут продолжены исследования по созданию и изучению антиоксидантов — ингибиторов ПОЛ. Новое столетие внесет, безусловно, много нового в лекарственное дело. Несомненно появятся принципиально новые средства лечения и профилактики заболеваний. Количество лекарств будет, по всей видимости, увеличиваться, хотя следует подчеркнуть, что дальнейшее развитие фармакотерапии не должно сводиться к увеличению численности лекарств. Нужны не количественные достижения, а новые качественные решения. Количество лекарств уже и сейчас столь велико, что ориентироваться в «лекарственных джунглях» стало трудно не только рядовому врачу, но и специалистам — клиническим фармакологам. При подведении итогов IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (апрель 1997 года) подчеркивалось, что в мире лекарств назревает «хаос». Слишком много стало одних и тех же препаратов, выпускаемых под различными названиями, препаратов, существенно не отличающихся друг от друга, устаревших и т. д. Назрела необходимость тщательного пересмотра арсенала существующих лекарственных средств, новые же лекарства должны получать право на применение только при условии тщательного объективного доказательства их значительных преимуществ по сравнению с уже известными, открывающих новые возможности лечения и профилактики «старых» и «новых» заболеваний. Главенствующим стимулом в создании и внедрении в практику , новых лекарственных средств должна быть их медицинская значимость. Перспектива появления новых лекарств, расширения «спектра» их действия — это лишь одно из условий дальнейшего совершенствования фармакотерапии. Другим важнейшим условием является умелое использование «важнейшего орудия» врача. В настоящее время непрерывно возрастают требования к познанию этого «орудия*. Врачу необходимо знание: а) фармаколо гических свойств лекарств и механизмов их действия — влияния на рецепторы, на метаболические процессы организма, включая биосинтез и «кругооборот» эндогенных физиологически активных соединений; б) фармакокинетических параметров: всасывания, распределения в организме, метаболизма и выведения; в) лекарственной токсикологии — общих и специфических токсикологических показателей, в том числе тератогенности, эмбриотоксичности, мутагенности, канцерог