Р-Адреноблокаторы и Р-адрепостимуляторы Бензодиазепиновые транквилизаторы Противовирусные препараты Простагландины и другие эйкозаноиды «Иммуномодулирующие» препараты Дофамин в патогенетической терапии паркинсонизма Новые местные анестетики 60-е годы — это продолжение ряда исследований, завершившихся созданием многих высокоэффективных лекарственных средств. В первую очередь это относится к Р-адреноблокаторам. Именно в 60-х годах был создан первый лекарственный препарат этой группы пропранолол, открывший новую главу в фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. Успехом увенчались также работы по созданию p-адреностимуляторов (см. с. 27—32). К 60-м годам относится открытие и внедрение в медицинскую практику первых бензодиазепиновых транквилизаторов (хлордиа- зепоксида, диазепама) (см. с. 116—117). Продолжались работы по созданию новых антибиотиков и синтетических антимикробных препаратов. Успешно стали развиваться работы по химиотерапии вирусных инфекций. Первым препаратом, предложенным в качестве противовирусного средства, был тиосемикарбазон, вирулоцидное действие которого описал Г. Домагк в 1946 году. По структуре этот препарат близок к тиоацетазону, применяемому в качестве противотуберкулезного средства. Широкого применения в качестве противовирусного препарата тиосемикарбазон не получил. В начале 60-х годов были созданы сразу три препарата, проявившие высокую противовирусную активность: идоксуридии (1962), метисазон и амантадин (1964). Идоксурвдин, производное дезокси- Уридина, стал по существу «основоположником» самой современной группы противовирусных препаратов нуклеозидной структуры (XXXV11). Метисазон появился в результате продолжения работ в области тиосемикарбазонов. Амантадин (мидантан) был предложен первоначально в качестве препарата для лечения паркинсонизма, но оказался эффективным противовирусным средством и положил начало группе противовирусных препаратов адамантильной структуры — ремантадину, адапромину, дейтформину. В настоящее время противовирусные препараты имеют широкое применение в медицинской практике. Их широко используют для лечения и профилактики различных вирусных заболеваний: респираторных, глазных, кожных, вирусных поражений слизистых оболочек разной локализации, для профилактики вирусных осложнений при лечении иммуносупрессивными препаратами (при химиотерапии онкологических заболеваний, СПИДа), а также при лучевой терапии. Особо важное значение приобрели созданные в последние годы нуклеозидные противовирусные препараты (ацикловир, ганцикловир, зидовудин и др.). Препараты этой группы стали неотъемлемыми компонентами комплексной терапии СПИДа и других тяжелых вирусных заболеваний. В настоящее время продолжается активный поиск новых высокоактивных противовирусных препаратов. Применение в качестве противовирусных средств имеет также ряд других препаратов природного и синтетического происхождения (оксолин, теброфен, риодоксол, алпизарин, хелепин и др.), используемые в той или другой мере при различных вирусных заболеваниях. Новым эффективным противовирусным отечественным препаратом является арбидол, привлекающий внимание в связи с тем, что его противовирусное действие сочетается с иммуностимулирующей активностью. Выраженной противовирусной активностью обладает группа эндогенных соединений — интерферонов. Это вещества белковой (низкомолекулярной) природы, обладающие разными видами биологической активности: противовирусной, противоопухолевой, иммуномодулирующей. Впервые интерфероны открыты в 1957 году, когда было обнаружено, что клетки, инфицированные вирусом гриппа, начинают " вырабатывать и выделять в окружающую среду особый белок, препятствующий размножению вирусов. Это открытие дало основание считать, что в организме существует внутренняя (эндогенная) система защиты от вирусных инфекций. Вскоре было обнаружено, что обеспечивающие эту защитную функцию вещества, получившие название интерфероны, обладают также иммуностимулирующей активностью и повышают «защитные силы» организма. В 60-х годах проводились работы по выделению и определению структуры интерферонов. В настоящее время известно, что суще- ствовуют разные интерфероны (а, р, у), обладающие биологической активностью. ;H=N—NH-C—NH, О NH-C— (СН2)2— СООН II О Т иосемикарбазон О 3 Тиоацетазон N-NH-C— NH2 О Метисазон N3 ОН ОН Зидовудин Рибамидил ONa N сн— о—СН Гантшкловир Амантадин Ремантадин (мидантан) Уже в конце 60-х годов интерферон стали применять в качестве противовирусного лекарственного средства. Для этого пользовались (и в настоящее время в некоторой степени пользуются) «нативным» интерфероном, получаемым из лейкоцитов донорской крови человека. Крупным достижением последующих лет стала разработка методов генной инженерии для получения интерферонов. В настоящее время создан ряд таких рекомбинантных интерферонов (реа- ферон, интерлок, интрон, бетаферон и др.), применяемых для лечения вирусных и некоторых онкологических заболеваний. К выдающимся фундаментальным достижениям 60-х годов от- j носятся синтез и изучение простагландинов (ПГ). Исследования, связанные с простагландинами, начались в| 1930 году, когда гинекологи Курцрок и Либ обнаружили, что сперма | человека вызывает сокращение (или расслабление) полосок мускулатуры матки. В 1934—35 годах были опубликованы данные о сокращении гладкой мускулатуры и гипотензивном действии у животных при введении экстрактов из семенных пузырьков барана и I спермы человека. Полагая, что это действие связано с веществами, продуцируемыми предстательной железой (Glandula prostatica), Ван Эйлер назвал эти вещества простагландинами. И хотя в дальнейшем было обнаружено, что предстательная железа не является их основ- | ным продуцентом и они образуются в разных органах и тканях, термин простагландины прочно вошел в литературу. В связи с малым содержанием в тканях и трудностью выделения простагландины длительное время (свыше 25 лет) оставались I мало изученными. Однако в конце 60-х годов удалось их выделить| и определить их химическую природу. В настоящее время известно, что простагландины относятся к| классу жирных кислот. В основе их строения лежит так называе-[ мая простаноевая [7-(2-октилциклогептил)-гептаноевая] кислота. Образуется эта кислота в организме из содержащихся в нем! арахидоновой и некоторых других ненасыщенных жирных кислот! (дигомолиноленовой и др.), превращающихся в простагландины [ под влиянием микросомальных ферментов. При биотрансформации арахидоновой кислоты («каскаде» eel превращений) в организме образуется целый ряд простагландинов| и других эндогенных соединений, обладающих высокой физиоло гической активностью (XXXVIII). Под влиянием фермента цикло- оксигеназы (ЦОГ) образуются простаглаидины, а при участии простациклин-синтетазы — близкие к ним по структуре проста- циклины. Под влиянием же тромбоксан-синтетазы происходит образование тромбоксаноп. Простаглаидины по особенностям химического строения делят на группы с латинскими индексами Е, F, А, В и другими и на подгруппы с дополнительными цифровыми обозначениями (ПГЕ], Некоторые продукты превращения арахидоновой кислоты Арахидоновая кислота Простагландин Е: Простагландин F2u Простациклин (ПГ12) Тромбоксан (ТХА2* ПГЕ2 и т. д.). Цифры означают количество двойных связей в боковой цепи молекулы различных простагландинов. Первоначально простагландины получали из природных источников (некоторых видов кораллов и др.), затем их стали производить синтетическим путем. Фармакологически простагландины весьма активны, различаются между собой по особенностям действия. Простагландины группы Е и F вызывают сильное сокращение мускулатуры матки. ПГЕ! и ПГЕ2 расслабляют бронхиальную мускулатуру, а ПГР2а проявляет бронхоконстрикторное действие. ПГЕ! тормозит секрецию желудочного сока и выделение желудком соляной кислоты и пепсина, оказывая в связи с этим противоязвенное действие. ПГЕ2 уменьшает периферическое сопротивление кровеносных сосудов и снижает артериальное давление. Разным простагландинам присущи также другие фармакологические свойства. Соединения этой группы участвуют также в передаче нервных импульсов в разных отделах нервной системы. В последнее время показано, что существуют два вида цикло- оксигеназы — ЦОГ! и ЦОГ2 и что биосинтез разных видов простагландинов происходит под влиянием разных видов фермента. При этом простагландины, обладающие противоязвенной активностью (ПГЕ), образуются преимущественно при участии ЦОГь а оказывающие провоспалительное действие — при участии ЦОГ2 (см. с. 155). Наиболее характерной особенностью простациклинов и их основного представителя ПГ12 (называемого обычно простацикли- ном) является сильное ингибирование агрегации тромбоцитов и антиадгезивное действие. Простациклин обладает также сосудорасширяющей и гипотензивной активностью. В противовес простациклину тромбоне ап обладает сильной проагрегационной активностью и оказывает выраженное вазокон- стрикторное действие. В организме человека баланс между простациклином и тром- боксаном играет важную роль в обеспечении гемостатического равновесия. Нарушение этого равновесия в сторону увеличения содержания тромбоксана может привести к повышению агрегации и адгезии тромбоцитов, способствовать развитию тромбозов, а также атеросклеротическим изменениям в сосудах. В связи с этим важно учитывать возможность влияния различных лекарственных средств на биосинтез простациклина и тромбоксана. В процессе превращения в организме арахидоновой кислоты образуется еще одна группа физиологически активных соединений — лейкотриенов. Образуются они под влиянием фермента 5-липооксигеназы. Первоначально лейкотриены были открыты в лейкоцитах, откуда и произошло это название. Эта группа веществ играет важную роль в развитии воспаления и бронхоспазма. Структурно они отличаются от простагландинов отсутствием циклического ядра. Всю группу производных арахидоновой кислоты (простаглан- дины, простациклины, тромбоксан, лейкотриены) называют эй- козаноидами, то есть производными эйкозаноевых кислот, к которым химически относятся предшественники этих соединений — арахидоновая, дигомолинолевая и другие кислоты. В связи с высокой физиологической активностью простаглан- дины и другие эйкозаноиды привлекли большое внимание с точки зрения их возможного использования в качестве лекарственных средств и синтеза новых лекарственных веществ, а также с точки зрения выяснения механизмов действия ряда лекарственных средств (противовоспалительных, противоязвенных и др.). Уже вскоре после выделения простагландинов, расшифровки их химической структуры и синтетического получения (конец 60-х годов) началось их углубленное фармакологическое исследование и они нашли пракгическое применение в акушерско-гине- кологической практике в качестве «маточных» средств, вызывающих сокращение миометрия. Основными препаратами, имеющими практическое применение в этой области медицины, являются динопрост, или простагландин F2a (энзапрост, минпростин F2a, простин F2a и др.), динопростон, или простагландин Е2 (энзапрост Е2, цервипрост и др.), простенон и др. Эти препараты нашли широкое применение как средства возбуждения родовой деятельности и искусственного прерывания (по медицинским показаниям) беременности, а также в других случаях при необходимости усиления сократительной функции матки. В последние годы некоторые препараты простагландинов (простенон) стали применять в качестве гипотензивных средств. Препарат алпростадил (из группы ПП^) применяют как сосудорасширяющее средство при спастических и облитерирующих заболеваниях сосудов нижних конечностей. Препарат мизопростол (сайтотек, цитотек), синтетический аналог ПГЕЬ обладает выраженной антисекре- торной активностью и нашел применение в качестве противоязвенного средства. Создан комбинированный препарат артротек, в котором мизопростол использован для покрытия таблеток, содержащих нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак-натрий (ортофен), с целью предупреждения ульце- рогенного действия последнего. Некоторые простаглаидины используются также (в виде глазных капель) для снижения внутриглазного давления при глаукоме. В поисках новых противовоспалительных и бронхорасширяющих средств активно ведется поиск антагонистов лейкотриенов. В самое последнее время (90-е годы) создан высокоэффективный препарат для лечения и профилактики бронхиальной астмы — зафирлукаст (аколат). Препарат является конкурентным антагонистом наиболее активных провоспалительных и бронхосуживающих пептидных лейкотриенов (С4, D4, Е4). Он оказывает при бронхиальной астме противовоспалительное действие на легочную ткань, уменьшает вязкость бронхиальной слизи, проявляет бронхорасширяющее действие. Изучение простагландинов сыграло большую роль в раскрытии механизмов лечебного действия и побочных эффектов ряда лекарственных средств: механизма противовоспалительного и анальге- тического действия нестероидных противовоспалительных препаратов и оказываемого ими ульцерогенного эффекта, механизма ан- тиагрегатного действия ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и других антиагрегантов, механизма гастроцитопротекторного действия некоторых противоязвенных препаратов и др. Поиск новых лекарственных средств, связанных с физиологической ролью и фармакологической активностью простагландинов и других эйкозаноидов, активно продолжается. 60-е годы можно считать началом современной иммунофармакологии. В 1962 году был создан первый иммуносупрессивный препарат — азатиоприн (имуран); в настоящее же время существует большая группа фармакологических «иммуномодуляторов» («иммунокорректоров»), способных не только подавлять, но и стимулировать и регулировать иммунные процессы организма. Азатиоприн появился в результате работ по поиску противоопухолевых препаратов (см. с. 91). По химической структуре и биологическому действию азатиоприн близок к 6-меркаптопури- ну и, подобно последнему, обладает цитостатической активностью, оказывая одновременно иммунодепрессивный эффект. Однако по сравнению с 6-меркаптопурином азатиоприн проявляет более сильное иммуносупрессивное действие при менее выра- НзС—N 6-Меркаптопурин ясенном цитостатическом эффекте. Эта особенность азатиоприна дала основание для его применения в случаях, требующих подавления иммунологической реактивности организма, в первую очередь для подавления тканевой несовместимости при пересадке органов и тканей, а также при некоторых «аутоиммунных» заболеваниях (неспецифическом ревматоидном полиартрите, волча- ночном нефрите и др.). Длительное время азатиоприн был основным иммуносупрес- сивным препаратом. В 1981 году появился новый высокоэффективный иммуносупрессант циклоспорин — природный продукт сложного химического строения, выделенный из некоторых видов грибов (Cyclindocaprum и др.), и стал широко применяться в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантанта при пересадке почки, сердца и костного мозга, а также при других показаниях для иммуносупрессии. В последнее время созданы более доступные полусинтетические и синтетические аналоги циклоспорина. В 70-х годах стал широко развиваться поиск иммуностимулирующих препаратов. Еще до этого была известна способность некоторых средств стимулировать «защитные силы» организма. Такое действие оказывают, в частности, препараты полисахаридной природы (продигиозан и др.). По современным представлениям это действие связано со способностью стимулировать образование эндогенных интерферонов, поэтому такие препараты (продигиозан, полудан и др.) стали обозначать термином «иптерферопогепы». Интерфероногенной активностью обладают также некоторые синтетические лекарственные средства, в том числе отечественный противовирусный препарат ар- бидол. Еще в 50-х годах выдающийся отечественный фармаколог Н. В. Лазарев предложил применять для стимуляции «защитных сил» организма (и профилактики «простудных» заболеваний) препарат дибазол, оказывающий, по современным данным, некоторое иммуностимулирующее действие. В 1970 году в качестве высокоактивного синтетического иммуностимулятора был предложен левамизол, имеющий некоторое структурное сходство с дибазолом. Н Дибазол Левамизол Иммуностимулирующая активность левамизола была обнаружена случайно. Под названиями декарис, аскаридил, тенисол и другими он применялся в качестве противоглистного средства, но попутно (serendipity) отмечено его положительное влияние на иммунный статус организма, в связи с чем он нашел применение для лечения различных иммунодефицитных состояний. В дальнейшем исследования в области иммуностимулирующих средств сконцентрировались в основном вокруг эндогенных веществ: интерферона, «действующих веществ» вилочковой железы (тимуса), костного мозга. Из тимуса, играющего важнейшую роль в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, выделен ряд высокоактивных по- липептидных гормональных веществ (тимозин, тимопоэтин I и II и др.), а также вещества стероидной структуры (тимостерин и др.). Содержатся они, однако, в тимусе в малых количествах и для практического применения пока трудно доступны. Широкое применение стали получать экстрактивные препараты из тимуса, 1 в том числе отечественные препараты тималин, тактивин, тимоп- 1 тин и др. Основными показаниями для применения этих препа- : ратов являются иммунодефицитные состояния при хронических инфекционных заболеваниях, гнойных септических процессах, нарушениях иммунного статуса при химиотерапии онкологических заболеваний цитостатическими (и одновременно иммуносу- прессивными) препаратами, при лучевой терапии, при лечении СПИДа и других заболеваний. Из костного мозга (млекопитающих) получен иммуностимулирующий препарат миелопид. Учитывая сложную полипепгидную природу гормонов тимуса, стали создавать синтетическим путем препараты менее сложной пептидной структуры, но оказывающие иммуностимулирующее действие. К ним относится тимоген (глутамил-триптофан) и другие новые иммуностимуляторы. В целом в результате проведенных исследований появились -большие возможности фармакологического «управления» имун- ным статусом организма. ] 60-е годы дали новые сведения о медиаторной роли дофамина и I возможностях использования «дофаминергических» веществ в ка- I честве лекарственных средств. Дофаминергические процессы играют важную роль в механизмах действия различных психотропных препаратов. С блокадой центральных дофаминовых (в основном Д2) рецепторов связан в 1 значительной мере механизм действия нейролептиков (фенотиази- новых, бутирофеноновых и др.). Активация дофаминергических процессов имеет место при применении антидепрессантов — за счет ингибирования дезаминирования дофамина при применении антидепрессантов-ингибиторов МАО типа А и блокады его обратного нейронального захвата при применении тришшшческих и некоторых других антидепрессантов. С активацией центральных яофами- нергических процессов связано в значительной мере психостимулирующее действие амфетамина (фенамина). Имеются данные о роли нарушений центральных дофаминергических процессов в развитии хронического алкоголизма и абстинентного синдрома. В 60-х годах было обнаружено, что нарушение («дефицит») центральных дофаминергических процессов имеет большое значение в патогенезе паркинсонизма. До этого было известно, что в патогенезе болезни Паркинсона важную роль играет активация холинергических процессов в подкорковых структурах мозга, и для лечения этого заболевания стали применять холинолитические средства (см. с. 58—59). С обнаружением роли «гиподофаминергии» в нейрохимическом механизме паркинсонизма открылись новые возможности патогенетической терапии этого заболевания В 1966 году для лечения паркинсонизма стали впервые применять L-диоксифенилаланин (L-дофа). Сам дофамин для пополнения его содержания в центральной нервной системе непригоден, так как он не проникает через гематоэнцефалический барьер. L-Диок- сифенилаланин является эндогенным предшественником дофамина, превращающимся под влиянием фермента (L-декарбоксилазы) в дофамин. В отличие от дофамина L-диоксифенилаланин проникает через гематоэнцефалический барьер и, поступая в виде «пролекарства» в центральную нервную систему, подвергается декар- боксилированию и пополняет в подкорковых образованиях мозга запасы дофамина. Для лечебных целей L-диоксифенилаланин получают синтетическим путем. Производится препарат под названием «леводопа» («допафлекс», «колдопа» и др.). Наряду с препаратом леводопа выпускаются комбинированные препараты, содержащие L-диоксифенилаланин в сочетании с веществами, ингибирующими периферическое декарбоксилирование или дезаминирование L-диоксифенилаланина, и обеспечивающие, таким образом, большее образование дофамина в центральной нервной системе. Ингибиторами такого действия являются карбидопа и бен- серазид. Препарат, содержащий леводопу в сочетании с карбидопой, получил название «наком», в сочетании с бенсеразидом — «мадопар». Применение в качестве антипаркинсонических препаратов получили также «дофаминергические» препараты мидантан, глудан- тан, частично — бромокриптин. Дофаминергические средства явились, таким образом, важным новым «рычагом» нормализации нейрохимических нарушений при паркинсонизме и патогенетического лечения этого заболевания. Вместе с тем приходится учитывать, что лекарственные средства, обладающие способностью блокировать центральные дофаминовые (преимущественно Дг) рецепторы, такие как нейролептики, противорвотный препарат метоклопрамид и его аналоги (бромоприд и др.), могут вызывать экстрапирамидные расстрой ства типа паркинсонизма («нейролептический синдром»). К 60-м годам относится создание ряда новых высокоактивны, длительно действующих местноанестезирующих средств (бупива- каина и др.). В настоящее время применяется ряд «старых» и новых местных анестетиков. Сохранили значение новокаин, тримекаин, пироме- каин, в некоторой степени дикаин (в основном в офтальмологической практике). Широкое применение имеет лидокаин, используемый не только для анестезии, но также в качестве антиаритми- ческого средства (см. с. 149). Из новых препаратов широкое применение в анестезиологической практике получили бупивакаина гидрохлорид, артикаина гидрохлорид (ультракаин — в основном в стоматологической практике) и некоторые другие (XXXIX). Структура некоторых местных анестетиков Тримекаин Пиромекаин