Антибиотики Глюкокортикостероиды и другие гормональные препараты Анаболические гормоны Синтетические наркотические анальгетики и антагонисты опиатов Курареподобные препараты Антикоагулянты Разное. Антабус (тетурам) 40-е годы — это целый «каскад» весьма крупных событий в лекарственном деле. Это начало «эры» антибиотиков и «эры» химиотерапии онкологических заболеваний, появление пероральных антикоагулянтов, первых синтетических (опиатных) анальгетиков, начало применения для миорелаксации при хирургических вмешательствах алкалоида d-тубокурарина и создания первых синтетических курареподобных препаратов и т. д. Первые сведения об антибиотиках (от анти... и bios — жизнь) связывают с именами русских ученых В. А. Манассеина и А. Г. По- лотебнева, обнаруживших в конце 70-х годов прошлого столетия, что зеленая плесень (Penicillium glaucum) задерживает рост микроорганизмов. Эти наблюдения, сделанные in vitro, практического приложения тогда не получили. Систематические исследования в области антибиотиков начались в 1929 году, когда английский ученый А. Флеминг обнаружил высокую антибактериальную активность действующего вещества гриба Penicillium notatum, названного им пенициллином. В 1940 году X. Флори и Э. Чейн выделили пенициллин в чистом виде, и этот первый антибиотик быстро нашел медицинское применение. В 1942 году выдающийся отечественный исследователь 3. В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crus- tosum. В химическом отношении пенициллин оказался сложным гетероциклическим соединением, основу которого составляет 6-ами- нопенициллановая кислота, состоящая из двух фрагментов — тиа- золидинового и р-лактамного. В связи с наличием в молекуле пенициллина лактамного кольца, его относят к группе р-лактамных антибиотиков. Как оказалось в дальнейшем, к этой же группе относится ряд других антибиотиков. Разные виды грибов Peni- ciIlium могут образовывать разные пенициллины, отличающиеся в основном заместителями при аминопенициллановой кислоте. Наиболее широкое применение из природных пенициллинов получил бензилпенициллин. Бензилпеиициллии Бензилпенициллин оказался высокоактивным антибактериальным средством, эффективным при различных инфекционных заболеваниях, вызванных в основном грамположительными микроорганизмами (стрептококками, стафилококками, пневмококками и др.), а также при спирохетозах и других инфекциях. Появившись в разгар второй мировой войны, он быстро нашел применение для лечения раневых инфекций, сепсиса и других заболеваний и в ряде случаев оказался значительно более эффективным, чем существовавшие синтетические антибактериальные препараты, в том числе сульфаниламиды. Действует пенициллин бактерицидно, и его эффект связан со специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной мембраны микробов. Открытие высокой антиинфекционной активности пенициллина привело к широкому развитию работ по антибиотикам. Стали искать новые виды природных пенициллинов, получать синте- „ тическим путем их «модифицированные» аналоги, искать продуценты антибиотиков новых групп. Целью исследований было получение антибиотиков еще более широкого спектра действия, кислотоустойчивых и, следовательно, эффективных при приеме внутрь, и особенно антибиотиков, устойчивых к разрушающему действию образуемых микроорганизмами ферментов. Последняя задача наиболее актуальна в связи с тем, что частью молекулы пенициллинов и ряда близких к ним антибиотиков является р-лак- тамное ядро, но именно это ядро и есть «поле боя», где разворачивается борьба микроорганизмов с антибиотиками. Многие микроорганизмы вырабатывают фермент р-лактамазу (пенициллиназу), разрушающий р-лактамное ядро антибиотика, что приводит к по тере его активности и развитию устойчивости микроорганизма. По данным последнего времени развитие устойчивости микроорганизмов к пенициллину связано также с постепенным уменьшением связывания антибиотика с клеточными белками микроорганизма, являющимися основным объектом действия антибиотика, а также с уменьшением проницаемости клеточной мембраны микроорганизма для антибиотика. Однако основным фактором является действие р-лактамаз. Со временем удалось указанные выше задачи в той или иной мере решить. Были получены пенициллины значительно более активные и с более широким спектром действия, чем бензилпени- циллин. Был найден природный кислотоустойчивый пенициллин (феноксиметилпенициллин), эффективный при приеме внутрь, и созданы полусинтетические кислотоустойчивые пенициллины (оксациллин, карфециллин и др.) (XXIII), а также специальные устойчивые к р-лактамазам комбинированные препараты. Структура некоторых природных и полусинтетических пенициллинов \ ОН Феноксиметилпенициллин Оксациллин NH2 Амоксициллин В настоящее время имеется большое количество природных и полусинтетических пенициллинов, широко применяемых в медицинской практике. Делят их на 4 основные группы: а) природные пе~ нициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин), которые активны в отношении многих грамположительных микроорганизмов, грамотрицательных кокков и некоторых других грамотрицательных микроорганизмов; б) аминопенищшины (ампициллин, амоксициллин и др.), активные в отношении чувствительных к пенициллину грамположительных бактерий, а также в отношении кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл и Haemophilus influenzae; в) антистафилококковые пенициллины (клок- сациллин, нафциллин, оксациллин), обладающие в той или другой мере активностью других пенициллинов, но частично эффективные в отношении стафилококков, продуцирующих р-лактамазу; г) пенициллины, активные в отношении микроорганизмов ряда Pseudomonas (карбенициллин, пиперациллин и др.), менее эффективные (по сравнению с природными пенициллинами) в отношении грамположительных микроорганизмов, но действующие на некоторые грамотрицательные бактерии (на Pseudomonas aeruginosa). Существуют также другие пенициллиновые антибиотики с разным спектром действия. Для стабилизации пенициллинов (и некоторых других антибиотиков) в отношении разрушающего действия р-лактамаз созданы специальные комбинированные препараты, содержащие специфические ингибиторы этих ферментов: клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам и др. Сульбактам-натрий Клавулановая кислота Применение этих ингибиторов основано на «обманном маневре». Поскольку в их молекуле содержится лактамное ядро, они захватываются р-лактамазами. Следствием этого является необратимое ингибирование этих ферментов, а антибиотики имеют возможность в полной мере оказывать свое антимикробное действие. Более того, их эффективность и спектр действия даже несколько увеличиваются. По этому принципу в последнее время создан ряд высокоэффективных комбинированных антибиотических препаратов. Уна- зин содержит ампициллин и сульбактам; аугментин (тементин, амоксиклав, клавулин) — амоксициллин и клавулановую кислоту (клавуланат); тазоцим (зосин) — пиперациллин и тазобактам. Пенициллины обладают, как правило, относительно коротким периодом полувыведения, и для получения необходимого лечебного эффекта их вводят обычно по 3—4 и более раз в сутки. Еще в 50-х годах был создан пролонгированный препарат — бензилпени- циллина новокаиновая соль. Это соединение образует с водой тонкую суспензию, которая при внутримышечном введении обеспечивает медленное всасывание пенициллина и сохранение терапевтической концентрации антибиотика в крови до 12 часов. Другими пролонгированными лекарственными формами являются бициллины. Бициллин-1 представляет собой дибензилэтилендиамин- ную соль бензилпенициллина, а бициллин-5 — смесь бициллина-1 с новокаиновой солью бензилпенициллина. Оба препарата применяются внутримышечно в виде водных суспензий. О' Бензилпенициллина новокаиновая ссшь (бензилпенициллин-прокаин) О' _i2 L_ Бициллин-1 (бензилпенициллин-бензатин) Вскоре после открытия пенициллина было обнаружено, что продуцентами антибиотиков являются не только грибы группы Penicillium. Уже в 1944 году из лучистого гриба Streptomyces globisporus был выделен высокоактивный антибиотик стрептомицин, ставший одним из основных средств химиотерапии туберкулеза, но эффективный также при других инфекционных заболеваниях. В 1947 году из Streptomyces venezuelae был выделен хлорамфеникол (левомицетин), а в 1949 осуществлен его синтез. В 1948 году из Streptomyces aureofaciens был выделен первый тетрациклический антибиотик ауреомицин (хлортетрациклин), затем были получены тетрациклин, окситетрациклин и другие близкие антибиотики, составившие группу тетрациклинов. В 1960-х годах появились первые представители новой весьма эффективной группы антибиотиков — цефалоспоринов. Первым природным антибиотиком этой группы был цефалоспорин С, выделенный из гриба Cephalosporinum acrzemonium. Затем было получено большое количество его полусинтетических аналогов и производных. По химической природе цефалоспорины имеют сходство с пе- нициллинами, но в основе их структуры находится не 6-аминопе- нициллановая кислота, а 7-аминоцефалоспориновая кислота. 7-Аминоцефалоспориновая кислота Эта кислота также содержит лактамное ядро и подвергается действию бактериальных р-лактамаз, хотя в несколько меньшей степени, чем лактамное ядро 6-аминопенициллановой кислоты. Действуют цефалоспорины бактерицидно. Подобно пеницилли- нам, они угнетают образование клеточной мембраны бактерий, что связано с торможением активности фермента транспептидазы, участвующего в биосинтезе мембраны. В настоящее время в медицинской практике имеет применение большое количество цефалоспоринов, преимущественно полусин- тетического происхождения (XXIV). В зависимости от времени создания и особенностей действия их делят в настоящее время на 3 «поколения». Первое поколение включает: цефазолин, цефалексин, цефа- лотин, цефапирин и некоторые другие. Они высокоэффективны против большинства грамположительных бактерий, в том числе продуцирующих р-лактамазу. Второе поколение включает: цефаклор, цефметазол, цефамйцид, цефакситин, цефуроксим и некоторые другие. Они активны против грамотрнцательных бактерий (кишечной палочки, протеев). Третье поколение включает: цефоксим, цефоперазон, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон и некоторые другие. Они обладают широким спектром действия, высокоэффективны против грамот- рицательных бактерий, активно действуют на микроорганизмы, продуцирующие р-лактамазы (пенициллиназы, цефалоспориназы). В последнее время созданы новые полусинтетические цефалоспорины «четвертого поколения» (цефиприм, цефпен и др.), обладающие высокой эффективностью в отношении грамположительных грамотрнцательных бактерий и устойчивые к действию р-лактамаз. Структура некоторых антибиотиков группы цефалоспоринов Широкое применение в лечении инфекционных заболеваний получили не только пенициллины и цефалоспорины, но также антибиотики других групп, в том числе тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин и др.); аминогликозиды (неоми- цин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.); макролиды (эритромицин, спирамицин, олеандомицин, рокситромицин, азитромицин и др.); стрептомициньс, антибиотики разных групп (левомицетин, линкомицин, фузидин, полимиксины Б и М и др.). Специальную группу составляют полиеиовые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин и др.), обладающие противогрибковой активностью. Новой группой р-лактамных антибиотиков являются так называемые карбапенемы. Основной представитель этой группы — имипенем, обладающий активностью в отношении грамположи- тельных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий 1Г устойчивый к действию (3-лактамаз - ' : * В целом современные антибиотики — это большая группа раз-1 личных высокоэффективных химиотерапевтических препаратов, совершивших «революцию» влечении самых различных инфекционных заболеваний. Некоторые антибиотики нашли применение В' качестве противоопухолевых препаратов (см. с. 92). Имипенем Наряду с индивидуальными антибиотиками широкое применение в некоторых областях медицины (офтальмологии, отоларингологии, дерматологии) имеют комбинированные препараты, содержащие антибиотики в сочетании с противовоспалительными (глюкокортикостероидами) и другими лекарственными средствами. Несмотря на выдающееся медицинское значение антибиотиков, большое внимание исследователей продолжает привлекать создание новых полностью синтетических противоинфекционных препаратов. Созданные начиная с 70-х годов фторхинолоны и продолжающиеся в этом и других рядах исследования свидетельствуют о перспективности дальнейших поисков в этом направлении. К крупнейшим фармакологическим достижениям 40-х годов относится начало создания лекарственных средств для терапии злокачественных новообразований. Исторически вопрос связан с событиями первой мировой войны. В 1917 году германские войска применили на берегах реки Ипр новое боевое отравляющее вещество (БОВ), названное ипритом. Вместе с созданным вслед за ним люизитом, иприт относится к боевым отравляющим веществам кожно-нарывного действия. При попадании на кожу и слизистые оболочки эти вязкие жидкости вызывают тяжелые, трудно заживающие поражения, общую интоксикацию, рвоту, поносы, пневмонии, нарушения кроветворения, наступают летальные исходы. Специфических средств лечения этих поражений не существовало. Долгое время механизм действия этих токсических веществ не был известен. Обращало па себя, однако, внимание то, что у пораженных развивается лейкопения. Угроза, а затем и начало второй мировой войны, возможность использования вновь этого химического оружия побудили исследователей заняться изучением . механизма его действия. В начале 40-х годов удалось установить (Гильмен, Гудмен и др.), что эти вещества оказывают цитостати- ческое действие — тормозят рост клеток и задерживают развитие пролиферирующих тканей. Поскольку избыточная пролиферация клеток характерна для опухолевого процесса, было изучено действие иприта и близких к нему соединений на опухолевые ткани. Проведенные исследования показали, что сам иприт, его азотистый аналог и гидрохлорид метил-#ис-(Р-хлорэтил)амина (хлорметин, мехлорэтамин, эмбихин) не только угнетают пролиферацию клеток, но тормозят развитие некоторых видов опухолей. Этим было положено начало «эры» химиотерапии онкологических заболеваний. уСИг—СИ2а усн2—СН2С1 /Сн2—СН2С1 S N— CH2-CH2CI N—СНз СН2— CHjCI СН2—СН2С1 СН2—СН2С1 Ипрш Азотистый иприт Эмбихин Первым цитостатическим («алкилирующим») препаратом, нашедшим в конце 40-х годов практическое применение для лечения онкологических заболеваний, стал хлорметин. До сих пор этот препарат не потерял значения и применяется для лечения хронического миелоза, лимфо- и ретикулосаркомы, лимфогрануломато- за и некоторых других онкологических заболеваний. Вслед за хло- рметином был создан целый ряд других препаратов группы бис- (Р-хлорэтил)амина: новэмбихин, сарколизин (J1. Ф. Ларионов) и др. Из препаратов этой группы широкое применение в настоящее время имеют циклофосфан, хлорбутин, проспидин (В. А. Чернов) и некоторые другие (XXV). Открытие цитостатической активности производных бис- (Р-хлорэтил)амина явилось стимулом для поиска других противоопухолевых препаратов. Исследования развернулись в разных направлениях. Новые цитостатические алкилирующие средства стали искать среди производных этиленимина и этилендиамина, эфиров дисульфоновых кислот, производных нитрозомочевины и триазенов и других групп синтетических соединений. В результате был обнаружен ряд активных цитостатических соединений, из которых некоторые нашли применение в качестве противоопухолевых средств (тиофосфамид, дипин, миелосан, нитрозометилмоче- вина, ломустин, дакарбазин, кармустин и др.). В конце 70-х годов широкое применение в качестве алкилирующих противоопухолевых препаратов получили производные платины (цисплатин, пла- тйн, карбоплатин и др.). И*СЧ и 1/~ГЛ1 Н2С N СН2 / \ Н2С—сн2 Тиофосфамид Нитрозомочевины и триазены н3сч fj* /СН3 N— N=N^^,N. В основе механизма действия этих цитостатических алкили- рующих веществ лежит их способность образовывать ковалентные связи с нуклеофильными соединениями, в том числе с такими биологически важными эндогенными соединениями, как фосфаты, амины, сульфгидрильные группы имидазольных и других эндогенных веществ, участвующих в пролиферации клеток. Важнейшую роль в цитостатическом действии играет алки- лирование структурных элементов ДНК (пуринов, пиримиди- нов и др.). Различия в спектре противоопухолевой активности разных алкилирующих препаратов и их лечебной эффективности, очевидно, связаны с их химическими и физико-химическими особенностями, различной связываемостью со специфическими рецепторами в клетках-мишенях и с другими, еще недостаточно изученными, причинами. В 50-х годах был открыт новый принцип создания противоопухолевых препаратов. В это время появились сведения об антиме- таболитной активности некоторых химических соединений, их способности блокировать действие необходимых для биосинтеза клеточных белков основных метаболитов: фолиевой кислоты, пуринов, пиримидинов. Отсюда возникла идея использования веществ, оказывающих антиметаболитное действие, для торможения пролиферации опухолевых клеток. В результате в 1951 году было изучено с положительным результатом противоопухолевое действие 6-меркаптопурина — антиметаболита пуринов. В 1953 году открыта антиметаболитная активность метотрексата (в отношении фолиевой кислоты), а в 1962 — фторурацила (в отношении пиримидинов). Вскоре 6-меркаптопурин, метотрексат и фторурацил, а также некоторые их аналоги (тиогуанин, фопурин, фторафур и др.) нашли применение в качестве эффективных противоопухолевых средств. По химической структуре препараты-антиметаболиты имеют сходство с самими метаболитами, и их действие связано в основном с конкурентными взаимоотношениями на уровне клеточных рецепторов. В 60-х годах была обнаружена противоопухолевая активность ряда антибиотиков (дактиномицина, адриамицина, блеомицина и др.), а из растения Vinca rosea были выделены высокоактивные противоопухолевые алкалоиды: винбластин и винкристин. Была обнаружена также противоопухолевая активность фермента L-аспарагиназы, выделенного из кишечной палочки. Специальную группу противоопухолевых средств составляют гормональные препараты, применяемые в основном при гормонозависимых опухолях, В зависимости от показаний применяют в этих целях андрогены, эстрогены, гестагены. При некоторых видах опухолей (раке молочной железы и др.) высокую активность проявляют синтетические антиэстрогенные препараты (тамоксифен и др.), а при раке предстательной железы — антиандрогенные препараты (флутамид и др.). Таким образом, открытое в 40-х годах цитостатическое действие бис-(Р-хлорэтил)аминов (ипритов) привело со временем к созданию большого «набора» различных по химической природе и механизму действия препаратов, эффективных при лечении различных онкологических заболеваний. Поиск новых противоопухолевых препаратов непрерывно продолжается. Уточняются механизмы их действия. Ведется поиск средств, повышающих их эффективность и улучшающих переносимость. В этом отношении существенным вкладом явилось создание в последнее время «колониестимулирующих факторов», уменьшающих или предупреждающих повреждающее действие противоопухолевых препаратов на кроветворение (см. с. 174), новых противорвотных средств — блокаторов серотониновых 5-НТ3- рецепторов (ондансетрона, трописетрона и др.), иммуностимулирующих средств и др. Хронология создания противоопухолевых препаратов: 1942 г. — Открытие цитостатического действия «ипритов» 1947 г. — Применение в качестве противоопухолевого препарата мехлорэтамина 1951 г. — Открытие антиметаболитной активности 6-мер- каптопурина 1953 г. — Открытие антиметаболитной активности мето- . трексата 1954 г. — Синтез бусульфана (миелосана) 50-е гг. — Синтез новэмбихина, сарколизина и ряда других бис-ф-хлорэтил)аминов 1955 г. — Тиофосфамид 1957 г. — Хлорамбуцил (хлорбутин), циклофосфамид 1960 г. — Винбластин 1962 г. — Фторурацил 1963 г. — Дактиномицин, винкристин 1964 г. — Гидроксимочевина 1965 г. — Прокарбазин 19661. — Блеомицин, даунорубицин, тиогуанин 1967 г. — L-Аспарагиназа 1969 г. — Цитарабин 1971 г. — Доксорубицин 1973 г. — Тамоксифен 1975 г. — Дакарбазин 1976 г. — Ломустин 1978 г. — Цисплатин 1980 г. — Аминоглутетимид, этопозид 1981 г. — Карбоплатин 1986 г. — Интерфероны впервые применены в качестве про тивоопухолевых средств 1987 г. — Флутамид, нифлутамид 1989 г. — Применение в качестве противоопухолевых средств интерлейкинов 1991—92 гг. — Применение в качестве корректоров вызываемой противоопухолевыми препаратами нейтропе- нии «колониестимулирующих факторов» (филгра- стима, сарграмостима и др.) 1 995 г. — Доцетаксел. Недаплатин В настоящее время противоопухолевые препараты делят на основе современных данных о механизмах их действия и источниках получения на следующие группы: А. Алкилирующие вещества. «Местом приложения» действия этих веществ является молекула ДНК. Основные представители этой группы: бис-ф-хлорэтил)амины; алкилирующие сульфонаты (миелосан, миелобромол и др.); нитрозомочевины и триазены (нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, дакарбазин и др.); препараты (комплексы) платины. Б. Антиметаболиты. К ним относятся: структурные аналоги фолиевой кислоты, из которых основным продолжает оставаться метотрексат; аналоги пиримидина, к которым в последнее время, кроме фторурацила и фторафура, причисляют также доксифлу- ридин, фазарабин, гемцитабин и некоторые другие препараты; аналоги пуринов, из которых к широко применяемым 6-меркап- топурину и тиогуанину прибавились новые препараты: флудара- бин, кладрибин (леустатин), пентостатин и др. Ведется поиск не только антагонистов пуринов, но также ингибиторов биосинтеза самих пуринов. В. Антибиотики. Наиболее активными противоопухолевыми антибиотиками являются антрациклины (антрахиноновые поли- циклические соединения). Особенно широкое применение имеет доксорубицин (адриабластин). Г. Алкалоиды и другие продукты растительного происхождения. Из алкалоидов широкое применение имеют винбластин и винкри- стин. Ограниченно применяется также колхицин (и близкий к : нему по строению колхамин). На основе действующего вещества подофиллина полусинтетическим путем получен этопозид, обладающий выраженной противоопухолевой активностью. Д. Ферменты. Ферментным препаратом, получившим применение в качестве противоопухолевого препарата, является L-acrapa- гиназа, выделенная из кишечной палочки. В последнее время созданы некоторые «модицированные» аналоги этого фермента (пегас- паргаза и др.), также обладающие противоопухолевой активностью. Е. Гормоны и антигормоны. Ж. Интерфероны, интерлейкины и другие цитокины. 3. Дополнительную группу противоопухолевых препаратов составляют ингибиторы биосинтеза гормонов коры надпочечников (аминоглутетимид, хлодитан и др.). К крупным достижениям 40-х годов относится также начало применения в качестве лекарственных средств глюкокортикосте- . роидов. Еще в конце 30-х годов было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные вещества стероидной структуры. В 1937 году из коры надпочечников был выделен дезоксикортико- стерон, влияющий на минеральный обмен (минералокортикоид) и оказавшийся эффективным средством лечения болезни Аддисона и других заболеваний, связанных с нарушениями функции надпочечников. Для медицинских целей препарат стали выпускать в виде ацетата (дезоксикортикостерона ацетат — ДОКСА). В 40-х годах из коры надпочечников была выделена другая группа гормональных веществ — глюкокортикостероиды: кортизон и гидрокортизон (кортизол), активно влияющие на углеводный и белковый обмен. Выяснилось, что биосинтез и высвобождение минералокортикоидов и глюкокортикоидов находятся под влиянием адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) — корти- котропина. Как оказалось, кортизон и гидрокортизон обладают широким спектром фармакологической активности. Они оказывают сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие, обла- j дают противошоковой активностью, проявляют иммуносупрес- I сивное действие. j Высокая и многогранная фармакологическая активность кортизона и гидрокортизона быстро привлекла к ним внимание как к лекарственным средствам. Вскоре был осуществлен их синтез, и они нашли применение в медицинской практике. Кортизоном и гидрокортизоном стали успешно пользоваться для лечения ревматоидного артрита, бронхиальной астмы, коллагенозов, аллергических и других заболеваний. Они являются специфическими средствами лечения болезни Аддисона и других проявлений недостаточности коры надпочечников. Обладая при указанных и других заболеваниях высокой эффективностью, кортизон и гидрокортизон не лишены, однако, побочных эффектов. Они могут вызывать симптомокомплекс Иценко- Кушинга, задержку натрия и воды в организме с развитием отеков, обострять язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывать развитие остеопороза и др. Как обычно, вслед за открытием и синтезом началась химическая «модификация» их молекул и был создан большой «набор» новых глюкокортикостероидов, значительно превосходящих кортизон и гидрокортизон по эффективности и переносимости. В настоящее время перечень глюкокортикостероидных препаратов включает преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамци- нолон, флуметазон, галометазон, бетаметазон, беклометазон и ряд других (XXVI). По активности (действующим дозам) эти препараты существенно различаются между собой. Так, преднизолон примерно в 5 раз более активен, чем кортизон, а дексаметазон активнее кортизона в 50 раз. Различаются разные препараты также по фармакокинетическим параметрам (по степени всасывания и длительности действия), по способам применения. Применяют глюкокортикостероиды внутрь и парентерально (в том числе внутривенно), ингаляционно, в виде глазных и ушных капель, вводят также ретро- и парабульбарно, в полости суставов; наружно применяют в виде мазей, кремов. Для разных целей выпускают глюкокортикостероиды в различных лекарственных формах. Ряд «модифицированных» производных кортизона и гидрокортизона содержит в молекуле атомы фтора. Эти препараты (триамцинолон, флуметазон, бетаметазоу и др.), как правило, обладают высокой активностью и, кроме того, относительно мало всасываются при наружном применении, что обеспечивает меньшую возможность развития общих (системных) побочных явлений. В общем созданные путем «модификации» молекул кортизона и гидрокортизона глюкокортикостероиды являются в настоящее -снрн на но | СНз! н .. С :кЛ н F Н СНз F -С—СНгОН Дексаметазон Триамцинолон ?Н/0 WX HCl/\Chfe ^СН&Н o' Г ЧСН, Ш/~0 Флуметазон (триметилацетат) о. сн, \-сн,он Бетаметазон с—сн~оос—c2Hs ООО—CaHs время большой группой высокоактивных лекарственных средств, широко применяемых в разных областях медицины. Крупными успехами отмечены 40-е годы также в создании и внедрении в медицинскую практику других групп гормональных препаратов. В 1948 году был открыт доступный метод синтеза эстрона и его аналогов. Особенно активным эстрогенным препаратом, во много раз превосходящим эстрон, оказался этинилэстрадиол (XXVII), нашедший широкое применение в медицинской практике. В дальнейшем он стал одним из основных компонентов современных пероральных контрацептивных препаратов. Структура некоторых женских половых гормонов Прогестрок Прегнин (XXVII) В те же годы был осуществлен синтез гормона желтого тела — прогестерона и получен его первый синтетический аналог — эти- стерон (прегнин). В последующем был получен целый ряд синтетических прогестинов (гестагенов): этинодиол, норэтистерон, нор- гестрел и др. Был осуществлен синтез мужского полового гормона — тестостерона и получены его аналоги. Удалось также синтезировать эстрогенные препараты нестероидной структуры (синэстрол, диэтилстильбэстрол и др.). В результате исследования влияния тестостерона на метаболические процессы удалось создать новую группу гормональных препаратов — анаболических стероидов (метандростенолон, фенобо- Дин, ретаболил и др.) (XXVIII), нашедших применение для лечения различных патологических процессов, сопровождающихся белковой недостаточностью, кахексией, общим ослаблением организма (после перенесенных инфекционных заболеваний, хирургических вмешательств и др.). В 40-х годах продолжилось также изучение гормонов щитовидной железы. В дополнение к ранее выделенному тироксину в 1948 году был изолирован трийодтиронин. Оба гормона нашли широкое применение в качестве лекарственных средств. В целом проводившиеся в 40-х годах исследования показали, что продуцируемые разными эндокринными железами различные группы гормонов являются не только важнейшими эндогенными регуляторами процессов жизнедеятельности, но могут быть использованы в качестве лекарственных средств для «коррекции» гормональных нарушений, а также применяться при различных патологических состояниях. Открытие, изучение и синтез гормо- » нов и их многочисленных производных явились крупным вкладом в современную фармакотерапию. К крупным фармакологическим достижениям 40-х годов следует также отнести создание первых синтетических наркотических анальгетиков. Долгое время основным высокоэффективным анальгетическим средством был морфин, добываемый из опия. Пользовались также суммарным препаратом из опия пантопоном (омнопоном). Структура морфина была раскрыта в 1925 году, а в 1952 был осуществлен его синтез, однако получать его в производственном масштабе оказалось весьма сложно. Из природного сырья (опия и снотвор- ного мака) получали также кодеин и другие родственные по структуре алкалоиды. В поисках более активных (чем морфин и кодеин) наркотических анальгетиков (и противокашлевых средств) уже в 20-х годах стали получать их «модифицированные» полусинтети- ческие производные и в практику вошло немало препаратов этого ряда (метилморфин или дионин, оксикодон, гидроксикодон и др.). Особенно сильным анальгетиком оказался диацетилморфин, или героин, а сильным противокашлевым препаратом — гидроксикодон. Обнаружилось, однако, что эти и некоторые другие производные этого ряда обладают сильной «наркоманической» активностью. По рекомендации Всемирной организации здравоохранения производство героина было в ряде стран (в том числе в России) запрещено. Исключены были также из номенклатуры лекарственных средств гидроксикодона фосфат, оксикодон (теко- дин) и другие аналогичные препараты. Сам морфин при соблюдении определенных условий (производства, хранения, отпуска) продолжает оставаться одним из основных анальгетических препаратов. Однако давно уже важной задачей стало создание синте- 1-ическим путем высокоактивных наркотических анальгетиков, лишенных недостатков морфина. В поиске таких препаратов было принято во внимание, что молекулу морфина можно представить в виде двух структурных фрагментов — морфинанового (четырехциклического, включающего кислородный мостик) и N-метилпи- перидинового. Поиск синтетических анальгетиков развернулся в конце 30-х годов в двух основных направлениях: синтезе соединений морфинановой структуры и производных N-метилпипериди- на. Были синтезированы также аналоги морфина без кислородного мостика. Исследования в ряду производных метилпиперидина относительно быстро дали положительные результаты. Синтезированный в 1941 году этиловый эфир 1-метил-1-фенил-пиперидинкар- боновой кислоты, названный долантином (петидин, лидол), оказался эффективным анальгетиком, быстро нашедшим применение в медицинской практике. Производным N-метилпи- перидина является также оригинальный отечественный анальгетик промедол. В дальнейшем были созданы еще другие высокоактивные пиперидиновые анальгетики, в том числе фентанил, нашедший широкое применение в современной анестезиологии. Эффективными синтетическими анальгетиками оказались также соединения некоторых других химических групп (трамадол, ти- лидин, пиритрамид и др. Аналоги морфина, лишенные кислородного мостика (леморан, деморфан и др.) обладают анальгетической активностью, но, подобно морфину, оказывают сильное наркоманическое действие и широкого применения в медицине не получили. В последние годы применение в анестезиологической практике получил ряд новых высокоэффективных «модифицированных» аналогов морфина (нальбуфин, бупренорфин и др.) (XXIX). В процессе синтеза морфиноподобных соединений было обна-4 ружено, что «модификация» молекулы морфина может привести получению не только более активных анальгетиков, но также со~< единений, являющихся антагонистами морфина и других опиатов (ослабляющих или снимающих их нежелательные побочные эффекты: угнетение дыхания, нарушения сердечной деятельности, общие токсические явления). Первым таким «антагонистом» морфина стал налорфин, но более эффективным и избирательно действующим является налоксон. Применяют эти препараты главным образом при острых явлениях интоксикации. Однако налоксон в последнее время стал также находить применение при лечении алкогольной абстиненции. Механизм действия морфина, его аналогов и синтетических опиоидных анальгетиков долгое время оставался неизвестным. Проясняться он стал только в 1970-х годах, когда было обнаружено образование в центральной нервной системе эндогенных анальгезирующих соединений — энкефалинов и эндорфинов и были идентифицированы специфические «опиатные» рецепторы. Тогда стало очевидным, что «местами связывания» для экзогенных опиоидов при их введении в организм являются эти рецепторы (см. с. 156—157). Большую роль в создании современной анестезиологии, наряду с применением наркотических анальгетиков, сыграли также развернувшиеся в 40-х годах работы по использованию в качестве ми- орелаксирующих средств алкалоида d-тубокурарина и синтетических курареподобных препаратов. Напряжение скелетной мускулатуры брюшной стенки, диафрагмы и грудной клетки значительно затрудняет проведение хи- ’ рургических вмешательств. Издавна известна способность кураре расслаблять скелетную мускулатуру. Еще в прошлом веке Клод Бернар показал, что этот эффект связан с «параличом» передачи возбуждения в нервно-мышечных окончаниях, а в 1920-х годах с открытием медиаторной роли ацетилхолина выяснилось, что это действие связано с блокадой холинергической передачи. Еще в 20-х годах делались первые попытки применения вытяжек из кураре для релаксации мышц при хирургических операциях. Эти вытяжки были, однако, нестандартными, токсичными и практического применения не получили. В 1932 году был предложен для применения при столбняке и спастических заболеваниях очи- С2Н5 Промедол Морфин (видоизмененное изображение формулы) ОгСн 1«г1ц щенный экстракт кураре «интокострин», но лишь в 1942 году чистый (кристаллический) алкалоид кураре d-тубокурарин ста- применяться в хирургии в качестве миорелаксанта, и до сих по он остается одним из основных препаратов, применяемых дл этой цели. d-Тубокурарин выделен из южноамериканского растени Chondodendron tomentosum, экстракты из которого являются ос новным компонентом «трубочного» кураре. Структура этого алка лоида была впервые установлена в конце 30-х — начале 40-х годо (Кинг). Оказалось, что d-тубокурарин является бисчетвертичны! аммониевым соединением (с двумя четвертичными атомами азо та). Однако в 1970 году было обнаружено, что этот алкалоид може иметь также моночетвертичную структуру. Два варианта структуры d-тубокурарина 2 СГ (I) — бисчетвертичный; СГ (И) — моночетвертичный Возможность существования d-тубокурарина в двух вариантах (бис- и моночетвертичном) сыграла большую роль при дальнейшем создании синтетических курареподобных препаратов. Высокоактивные курареподобные миорелаксанты найдены не только среди бисчетвертичных аммониевых соединений, но и среди моночетвертичных. Первый «упрощенный» аналог тубокурарина был создан английскими исследователями (Бэрлоу, Инг, Пейтон, Займис) в 1948 году. Это был декаметоний хлорид, у которого два замещенных (четвертичных) ат