Путь к современному арсеналу лекарственных средств не был ни прямым, ни «безоблачным». Многие из предлагавшихся и применявшихся лекарственных средств были недостаточно эффективными или оказывались токсичными. Теряли значение не только отдельные препараты, но даже группы лекарственных средств. Ганглиоблокаторы, считавшиеся в 50—60-х годах основными средствами лечения гипертонической болезни, почти потеряли значение в этом отношении. Резерпин, который, как считали, открыл новую эру в лечении гипертонии, тоже почти перестали применять. Практически «вышли из строя» «дыхательные аналептики». Перестали применять амидопирин (пирамидон) и фенацетин, бывшие десятилетиями основными ненаркотическими анальгетиками. Рекомендовавшийся в течение многих лет в качестве диуретического средства диуретин давно уже не применяют. Исключены из номенклатуры ртутные диуретики и ряд других лекарственных средств. Вместе с тем немало лекарств «вековой давности» (морфин, нитроглицерин, салицилаты и др.) прочно сохранили место в «золотом фонде» лекарственных средств. Более того, некоторые старые лекарства приобрели «новое дыхание». Ацетилсалициловая кислота (аспирин) стал важнейшим антиагрегационным средством. Метронидазол, применявшийся как антипротозойное средство, оказался также высокоэффективным антибактериальным препаратом. Противовирусный препарат амантадин (мидантан) стал ценным средством для лечения паркинсонизма и т. д. Исключение из употребления устаревших препаратов и их замена новыми — естественный процесс, обусловленный прогрессом фармакологии, достижениями в создании новых лекарственных средств. «Безоблачность» применения лекарственных средств часто нарушают присущие им побочные эффекты. В идеале каждое лекарственное средство должно быть не только высокоэффективным, но и безвредным, способствовать выздоровлению или предупреждать развитие болезней, улучшать «качество жизни» больных и увеличивать ее продолжительность. К сожалению, далеко не все лекарства полностью удовлетворяют этим требованиям, что в значительной степени связано с побочными явлениями. Нельзя забывать, что в своем большинстве лекарственные средства являются чужеродными для организма химическими соединениями («ксенобиотиками»). Даже эндогенные соединения при их воспроизводстве синтетическим путем и применении в качестве лекарственных средств приобретают в той или другой степени «чуждый» для организма характер. В организме они образуются и действуют «там, где надо», в «нужных» (при отсутствии патологических явлений) количествах, метаболизируются и удаляются своевременно. При введении извне условия меняются. Действие большинства лекарственных средств недостаточно избирательно («прицельно»), немногие действуют как «волшебные пули» (П. Эрлих). Обычно они оказывают влияние не только на органы-мише- ни, но также на другие органы и ткани, вызывая дополнительные, нередко весьма нежелательные побочные эффекты. По характеру побочные явления могут значительно различаться в зависимости от свойств лекарственного средства, условий его применения, индивидуальной чувствительности систем организма. Это могут быть: а) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (при приеме внутрь) в виде тошноты, рвоты, болей в эпигастральной области, поносов или запоров, ульцерогенного эффекта и др.; б) аллергические реакции (высыпания на коже и слизистых оболочках, отек Квинке и др., вплоть до анафилактического шока); в) нейротоксические явления (головокружение, спутанность сознания, экстрапирамидные расстройства, невриты, в том числе поражения слухового нерва (ототоксичность); г) не- фротоксичность; д) гепатотоксичность; е) офтальмологические осложнения (диплопия, «затуманивание» зрения, поражения сосудистой оболочки и глазного нерва и др.); ж) гормональные расстройства (нарушения менструального цикла и гирсутизм у женщин, импотенция и гинекомастия у мужчин и др.); з) нарушения кроветворения (нейтропения вплоть до агранулоцитоза, эритропения и др.); и) нарушения иммунного статуса; к) кардиотоксичность (нарушение ритма, сердечная недостаточность и др.); л) задержка жидкости в организме с набуханием тканей и развитием отеков и другие, нередко опасные явления. Опасными побочными эффектами являются тератогенность и эмбриотоксичность. Памятна разыгравшаяся в конце 50-х годов «талидомидная катастрофа», когда женщины, принимавшие «безобидный» седативный препарат талидомид, стали рожать детей с дефектами развития («фекамелия»), В последние десятилетия принят ряд мер для уменьшения опасностей, связанных с применением лекарств. Принимаются эти меры уже на первых этапах создания лекарственного средства. Каждое новое «потенциальное» лекарственное средство подвергается многогранному фармакологическому и токсикологическому изучению. В случае обнаружения в эксперименте выраженных токсических явлений вещество к применению человеком не допускается. В некоторых случаях пытаются уменьшить токсичность путем «коррекции» химической структуры вещества. До того как допустить «потенциальное лекарственное средство» к клиническим испытаниям, материалы доклинических исследований тщательно изучаются экспертными комиссиями органов здравоохранения (в России — Фармакологическим государственным комитетом Министерства здравоохранения). Как правило, новые препараты не назначают женщинам в первые 3 месяца беременности, а часто в течение всего периода беременности. Клинические испытания новых лекарств обычно проводят на взрослых и лишь затем, при необходимости, на детях. Наблюдения за возможными побочными эффектами проводятся не только во время клинических испытаний «потенциальных» лекарств, но и в течение их дальнейшего практического применения. Эти и ряд других мероприятий направлены на обеспечение в максимально возможной степени безопасности новых лекарственных средств. Тем не менее полное предупреждение побочных эффектов — задача весьма сложная. В одних случаях они неизбежно связаны с химическими и физико-химическими свойствами действующего вещества, в других — с механизмом действия, обеспечивающим основной лечебный эффект. Так, развивающийся при применении нейролептиков побочный «нейролептический синдром» связан с блокадой дофаминовых (Д2) рецепторов в подкорковых структурах мозга, но с блокадой этих же рецепторов в других структурах мозга связан основной лечебный (антипсихотический) эффект этих психотропных лекарственных средств. Угнетающее действие цитостатиков на кроветворение сопряжено с их общим угнетающим влиянием на пролиферацию клеток. Лечебный и побочный ульцерогенный эффекты ряда нестероидных противовоспалительных препаратов связаны с влиянием на биосинтез простагландинов. Существует непосредственная связь (у мужчин) между лечебным действием эстрогенов и развитием гинекомастии и т. д. Необходимо учитывать, что побочные эффекты могут развиваться не только при «системном» (пероральном, парентеральном) введении лекарственных средств, но также при их местном применении. Так, мази, содержащие глюкокортикостероиды, могут всасываться и оказывать общее влияние на организм (иммуносупрес- сивное действие, развитие остеопороза и др.), а при их применении в виде глазных капель может повышаться внутриглазное давление. Глазные капли неизбирательных p-адреноблокаторов (тимолол и др.) могут вызывать бронхоспазм, а глазные капли клофелина — снижение системного артериального давления и возникновение седативного действия. Эти «системные» побочные явления связаны со способностью конъюнктивы активно всасывать вводимые в виде капель лекарственные средства и проводить их в общий кровоток. Приходится, к сожалению, учитывать, что, чем больше появляется новых лекарственных средств, тем шире становится «спектр» возможных побочных эффектов. «Нейролептический синдром» стал известен с появлением нейролептических препаратов. Не- фро- и ототоксичность получили особо широкое распространение с появлением антибиотиков-аминогликозидов, стрептомицина. Действие цитостатических противоопухолевых препаратов сопровождается не только угнетением кроветворения, но также тошнотой, рвотой, угнетением иммунных процессов. Высокоэффективные новые противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда (доксорубицин и др.) оказывают выраженное кардиотокси- ческое действие. Фторхинолоны могут вызывать задержку развития хрящевой ткани. Ретиноиды (этретинат-тигазон, изотретино- ин-роаккутан) оказывают тератогенное действие и т. д. Однако, несмотря на возможность развития побочных эффектов, новые лекарственные препараты, особенно проявившие высокую лечебную эффективность, продолжают все шире внедряться в медицинскую практику. Естественно, что при их применении принимаются необходимые меры для обеспечения их безвредности: учитываются выявленные в процессе экспериментального изучения и клинических испытаний противопоказания к применению, подбираются дозы, делаются перерывы в применении препарата и т. д. Бывают случаи, когда взвесив соотношение между «пользой и риском», врач временно или полностью прекращает применение препарата. В ряде случаев на помощь приходит фармакологическая «коррекция» побочных эффектов. Сам принцип фармакологической «коррекции» вызываемых лекарствами побочных эффектов не является новым. С давних пор для уменьшения раздражающего действия некоторых лекарств на слизистую оболочку желудка назначают антациды, вяжущие, обволакивающие средства. Для уменьшения секреции бронхиальных желез и слюнотечения при применении этилового эфира и других средств для общего наркоза давно используют атропин (или синтетические холинолитические препараты). Как только появились противогистаминные препараты, их стали применять для купирования вызываемых лекарствами аллергических реакций. Начав применять цитостатические средства для химиотерапии опухолей,, стали пользоваться барбитуратами и противорвотными средствами для купирования тошноты и рвоты и т. д. На принципе фармакологической «коррекции» основано, по существу, применение специфических антидотов: антагонистов опиатов — при острых побочных явлениях, вызываемых морфином и другими опиоидами; бемегрида — при побочных явлениях вызываемых барбитуратами и др. В последние годы удалось создать ряд средств, являющихс специфическими «корректорами» побочных эффектов, вызывае мых некоторыми группами лекарственных препаратов. Так, выс коэффективными средствами предупреждения и купировани тошноты и рвоты, вызываемых цитостатическими противоопухо левыми препаратами, стали блокаторы центральных серотонино вых (5-НТз) рецепторов ондансетрон (латран), трописетрон и их аналоги (см. с. 122). Специфическими «корректорами» нарушений кроветворения, вызываемых противоопухолевыми препаратами, стали «колониестимулирующие факторы» (филграстим, молграмостим и др.) (см. с. 174). Кальция фолинат уменьшает побочные явления и улучшает переносимость метотрексата. В последнее время созданы также препараты, способствующие предупреждению и лечению нарушений метаболизма костной ткани (остеопороза), причиной которых могут быть не только специфические патологические процессы, но также применение некоторых лекарственных средств (глюкокортикостероидов и др.). Такими «антиостеопороз- ными» препаратами являются, в частности, бифосфонаты (аленд- ронат натрия, памидронат натрия, клодронат натрия и др.), препарат остеогенон и др. (см. с. 175). В последнее время появились сведения о средствах, позволяющих оказывать «фармакологическую защиту генома» — «нивелировать» мутагенное действие лекарств. Так постепенно пополняется группа «помощников лекарств», „ создающих возможности использования высокоэффективных новых лекарственных средств с большей «пользой» и меньшим «риском». Имеются основания полагать, что количество и диапазон действия таких «помощников лекарств» — «корректоров» побочного действия лекарственных средств — будут возрастать. При всех условиях проблема побочного действия лекарственных средств остается весьма актуальной, требующей большого внимания при назначении и применении как «старых», так и, особенно, новых высокоэффективных лекарственных препаратов.