Научные принципы создания лекарственных средств стали формироваться в конце XIX — начале XX века. До этого лекарства находили лишь случайно. Эмпирически были обнаружены лечебные свойства опия и сенны, красавки, валерианы, коры хинного дерева и многих других средств народной медицины. В середине XIX века эмпирически обнаружено общее обезболивающее (наркотизирующее) действие хлороформа, этилового эфира и закиси азота. Случайно было обнаружено в конце XIX века жаропонижающее действие ацетанилида (антифебрина), местноанестезирующее действие этилового эфира пара-аминобензойной кислоты (анестезина), болеутоляющее действие фенацетина, противовоспалительное действие салицилатов, антиангинальное (сосудорасширяющее) действие нитратов. В начале XX века эмпирически обнаружено снотворное действие барбитуратов. Случайно открыли слабительное действие фенолфталеина. Тем не менее уже в конце XIX века исследователи, не уповая на случайные находки, стали искать пути направленного получения лекарственных средств с использованием возможностей синтетической химии и специально создавать соединения, обладающие лечебными свойствами. С этой целью стали шире исследовать («скри- нинговать») существовавшими тогда фармакологическими методами вновь синтезируемые химические соединения, а также вносить изменения («модификации») в структуры молекул соединений, обнаруживавших фармакологическую (лечебную) активность. Так. уже после открытия жаропонижающей активности ацетанилида был синтезирован целый ряд его аналогов, а также производные фенацетина, ряд салицилатов и других соединений. В 1886 году была предпринята также первая попытка «конструирования» лекарственного средства с заданными лечебными свойствами. Химик J1. Ненцки создал «гибрид» салициловой кислоты и фенола (отсюда названия «салол», «фенилсалицилат»), который Должен был, проходя через желудок и распадаясь в щелочной среде кишечника на исходные компоненты, оказывать дезинфицирующее и противовоспалительное действие при кишечных заболеваниях. В принципе идея себя оправдала, и, пока не появились более эффективные препараты, салол имел относительно широкое применение. Сам принцип Ненцки («салоловый принцип»), по суще- ству, лег в основу создания в дальнейшем так называемых «пролекарств». Несмотря на то что со временем основную роль в создании новых лекарственных средств стали играть различные научные принципы, эмпирический поиск лекарств значения полностью не потерял. И сейчас продолжают обнаруживаться фармакологически активные продукты природного происхождения (из растений,, грибов, продуктов моря и др.). Скринингу (фармакологическому : «просеиванию») подвергаются новые синтетические соединения,^ не имеющие аналогов среди уже известных соединений. В этих! случаях успех поиска во многом зависит от объема скрининга: чем; больше использовано методов, тем больше шанс на обнаружение' того или другого вида фармакологической активности. j Одним из вариантов случайного обнаружения лечебной акгив-1 ности является так называемое «serendipity», когда при исследова-1 нии действия препарата по одним показаниям обнаруживаются! другие его ценные лечебные свойства. Так было обнаружено анти-1 депрессивное действие ипрониазида (см. с. 114), гипогликемичес- кое действие сульфаниламидов (см. с. 71—73) и некоторых других эффективных лекарственных средств. Одним из важнейших принципов создания лекарственных! средств является выделение действующих «начал» из продуктов природного происхождения. Этот принцип берет начало со времени выделения из опия морфина (1806). С тех пор из растений выделено большое количество алкалоидов (атропин, кофеин, кокаин, пилокарпин, физостиг- мин, платифиллин, галантамин, винбластин и многие другие), гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин и др.), сапонины, терпены, кумарины и иные вещества, нашедшие применение в качестве лекарственных средств. Поиск и изучение действующих «начал» растений продолжается до сих пор. Начиная с 1940-х годов важным природным источником полу- - чения лекарственных средств стали грибы. Из грибов видов Penicillium, Streptomyces, Cephalosporinum и других стали получать антибиотики, занявшие ведущее место в химиотерапии инфекционных заболеваний. Одним из важнейших современных принципов создания лекарственных средств является выделение, изучение и последующий синтез физиологически (фармакологически) активных веществ жи-i вотного происхождения. С научной точки зрения это одно из наи-1 более обоснованных направлений поиска лекарств. В настоящее! время известно, что организм человека (и животных) продуцируем большое количество химических соединений, являющихся регуля-| торами физиологических функций и играющих важнейшую роль поддержании «постоянства внутренней среды» организма (гомеостаза). Эти вещества можно, образно говоря, рассматривать как образуемые самим организмом (эндогенные) физиологические ле чебно-профилактические средства. Естественным поэтому является стремление выделять такие вещества, воспроизводить их синтетическим путем и использовать для восстановления и регуляции функций организма при патологических процессах. Первые попытки применения органов и тканей животных для лечебных целей предпринимались еще в глубокой древности. В VII веке нашей эры в Китае для лечения кретинизма применяли высушенную щитовидную железу. Сырой печенью давно пользовались для лечения злокачественного малокровия. Начало систематическому исследованию роли эндогенных физиологически активных веществ в жизнедеятельности организма и возможности их использования для регуляции нарушенных функций положило учение Клода Бернара о внутренней секреции (1856). Тогда уже стало очевидным, что железы внутренней секреции являются продуцентами физиологически активных веществ, которые могут быть использованы в лечебных целях. В качестве лекарственных средств стали появляться «вытяжки» из эндокринных желез. В 1889 году была предложена для «омоложения» мужского организма (усиления половой потенции) вытяжка из мужских половых желез (жидкость Броун-Секара), затем появились вытяжки из яичников (оварин), щитовидной железы и других эндокринных желез. Высокой активностью эти препараты не обладали, но они явились стимулом для поиска и выделения из желез внутренней секреции активных индивидуальных веществ (гормонов). Первым гормоном, выделенным в индивидуальном виде и полученным затем синтетическим путем, был адреналин. Затем последовало выделение целого ряда других гормонов. Хронология выделения, изучения и синтеза гормонов: 1901г. — Выделение из надпочечников адреналина 1904 г. — Синтез адреналина 1915 г. — Выделение из щитовидной железы тироксина 1922 г. — Выделение из поджелудочной железы инсулина (аморфного) 1924 г. — Обнаружение эстрогенных веществ 1926 г. — Выделение из паращитовидной железы паратгор- мона и получение кристаллического инсулина 1927 г. — Обнаружение мужских половых гормонов 1930 г. — Обнаружение гормона желтого тела (прогестерона) . 1934 г. — Выделение из яичников прогестерона 1937 г. — .Обнаружение дезоксикортикостерона (ДОКА) в надпочечниках 1938 г. — Синтез эстрона и дезоксикортикостерона ацетата (ДОКСА) 1946 г. — Выделение из коры надпочечников кортизона и гидрокортизона 1948 г. — Выделение из щитовидной железы трийодтирони- на и из гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ). Обнаружение эффективности кортизона , при ревматизме 1951 г. — Синтез кортизона и гидрокортизона 1953 г. — Синтез преднизона, преднизолона и окситоцина 1955 г. — Установление структуры инсулина и синтез альдостерона 1963 г. — Синтез АКТГ (кортикотропина) Гормоны получили широкое распространение не только ка^ средства заместительной терапии при недостаточной функции соответствующих эндокринных желез. Кортизон и его аналоги заняли видное место в фармакотерапии ревматоидного артрита, аллер-J гических заболеваний, бронхиальной астмы, шоковых состояний! в качестве иммуносупрессивных средств. Эстрогены и андрогеньм нашли широкое применение для поддержания и регулирования*] гормонального статуса организма женщин и мужчин, лечения различных «гормонозависимых» заболеваний, в том числе онкологических. Тестостерон и его аналоги применяют также в качестве анаболических средств и т. д. Кроме гормонов применение в качестве лекарственных средств нашел целый ряд других эндогенных физиологически активных соединений, в том числе ферменты — протеолитические, фибри- нолитические и другие, а также вещества медиаторной природы ацетилхолин, норадреналин, дофамин, серотонин, у-аминомас- I ляная кислота и др. В 50-х годах были открыты интерфероны;] в 60-х идентифицированы и синтезированы простаглаидины; | в 70-х открыты энкефалицы, эндорфины и другие нейропептиды. ] В 80—90-х годах открыт ряд «факторов роста» («колониестимули- \ рующие факторы», «нейротрофические факторы» и т. д.). Эти и другие вновь открытые эндогенные физиологически активные соединения легли в основу принципиально новых групп лекарственных средств. Интерфероны получили применение в качестве противовирусных, иммуномодулирующих и противоопухолевых средств. Простаглаидины составили новые группы «маточных», сердечно-сосудистых и противоязвенных препаратов. Применение в качестве лекарственных средств стали получать эндорфины.. Интерлейкины стали применяться для лечения опухолевых заболеваний. «Колониестимулирующие факторы» получили применение в качестве средств предупреждения и лечения нейтропении, вызываемой противоопухолевыми и иммуносупрессивными пре- ларатами. В делом использование эндогенных физиологически активных соединений стало в последние десятилетия одним из основных научно наиболее обоснованных принципов создания ряда лекарственных средств. С практической точки зрения важно, что для медицинского применения эти эндогенные соединения могут быть получены не только из органов и тканей животных, — в настоящее время их получают в основном синтетическим путем, а ряд сложных соединений (интерфероны, инсулин, гормон роста, «колониестимулирующие факторы» и др.) получают методами генной инженерии. Процесс образования, действия, трансформации и выделения эндогенных соединений проходит в организме ряд этапов (обычно при участии ферментов), физиологические эффекты этих соединений осуществляются при их связывании («лигировании») со специфическими рецепторами клеточных мембран органов- мишеней. Оказывается, что механизмы действия многих «экзогенных» лекарственных средств в значительной мере связаны с влиянием на эти звенья действия эндогенных веществ в организме. Так, большую группу лекарственных средств составляют блокаторы специфических рецепторов ацетилхолина, гистамина, серотонина и др. С другой стороны, действие ряда синтетических веществ, имеющих обычно структурное сходство с эндогенными соединениями, можно объяснить их стимулирующим влиянием на рецепторы, с которыми связываются подобные им эндогенные соединения (холиномиметики, адреностимуляторы и др.). Ряд экзогенных лекарственных средств действует, ингибируя распад и инактивирование эндогенных соединений. Так, ингибиторы холинэстеразы (физостигмин, галантамин, прозерин и др.) стабилизируют действие эндогенного ацетилхолина. Каптоприл и его аналоги ингибируют ангиотензин-превращающий фермент и предотвращают прессорное действие ангиотензина-П. Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют ферментативное расщепление моноаминов (медиаторов) и оказывают антидепрессивное действие. Вальпроаты блокируют инактивирование у-аминомасля- ной кислоты и оказывают противоэпилептическое действие и т. д. Ряд лекарственных средств влияет на проницаемость клеточных мембран для эндогенных соединений. Так, трицикличес- кие антидепрессанты блокируют нейрональный «захват» нейро медиаторов (моноаминов). Большая группа "лекарственны! средств блокирует прохождение эндогенного кальция (ионов) че! рез клеточные мембраны (блокаторы кальциевых каналов). Не! которые средства «открывают» или «закрывают» калиевые ил^ натриевые каналы. Экзогенные лекарственные средства могу действовать, влияя на разные звенья превращений эндогенны^ физиологически активных соединений. Таким образом, еще одним современным принципом поиск новых лекарственных средств является создание веществ, влияющи на процессы биосинтеза, метаболизма и рецепторного связывания э«| догенных физиологически активных соединений. Успехи в создании лекарственных средств несомненно связан с крупными успехами синтетической химии. Большая часть совре менных лекарств — это синтетические химические соединени Даже природные вещества, как правило, воспроизводятся в настс ящее время синтетическим путем и становятся «готовыми» лекар ствами в виде синтетических веществ. До начала XX века специального синтеза лекарственны^ средств, по существу, не было. Фармакологическую (лечебиун активность обнаруживали случайно у соединений, синтезирована ных для технических целей (красителей и др.). Крупнейшими группами синтетических лекарственных средств, созданных в XX веке, стали барбитураты, сульфаниламиды, фенотиазины, бензодиазепины, производные индола, пиперидина, хинуклидина, дигидропиридина, нитрофурана^ фторхинолоны и др. Каждая из этих групп включает значительно количество соединений, ставших ценными лекарственными сред| ствами. Наряду с созданием новых групп соединений (молекул) вид| ное место в поиске лекарств занял принцип «модификации» моле кул соединений, обнаруживших ценные фармакологические (ле! чебные) свойства. Этот принцип был использован еще в конц! XIX века, когда были синтезированы некоторые производный ацетанилида, пара-аминофенола и других соединений, однак<[ широкое развитие получил только в XX веке. Крупную серию исследований провели по этому принципу ] 1905—1910 годах Барджер и Дейл, синтезировавшие и изучившие большую группу производных адреналина. Вводя различные заместители в боковую цепь молекулы адреналина, исклюэ чая или заменяя другими радикалами гидроксилы при фениль! ном ядре, они получили ряды «симпатикомиметическиз[ аминов», обладавших большей или меньшей активностью, че» адреналин, большей продолжительностью действия, а в некото! рых случаях — соединения с противоположным действием, че»[ у аДРеналина (гипотензивным вместо прессорного). Некоторые из синтезированных тогда соединений (мезатон, этилэфрин, фетанол) имеют до сих пор применение в качестве эффективных симпатомиметических (главным образом сосудосуживающих) средств. Опубликованные указанными авторами в 1910 году результаты этих исследований в значительной мере способствовали развитию учения о связи между химическим строением и фармакологической активностью (Structure Activity Relationships — SAR)- Накопленные со временем многочисленные данные о связи структуры и действия среди различных рядов соединений, о выявленных наиболее «ответственных» за ту или другую фармакологическую активность фрагментов молекул («фармакофорных групп») составили обширный «банк данных», используемый для направленного синтеза («конструирования») новых фармакологически активных соединений. К принципу модификации молекул фармакологически активных соединений прибегают практически сразу после открытия каждого нового лекарственного средства. Норсульфазол, сульфадимезин, сульфазин, сульфамонометоксин, сульфадиме- токсин, сульфапиридазин, сульфален и их аналоги являются модифицированными производными сульфаниламида. Этапе- разин, левопромазин, трифтазин, тиоридазин и их аналоги являются модифицированными производными хлорпромазина (аминазина). Нозепам, лоразепам, феназепам и другие бензоди- азепиновые транквилизаторы являются модифицированными производными хлордиазепоксида и диазепама и т. п. Как правило, стоит лишь появиться новому ценному лекарственному средству, особенно новому по действию и химической структуре, как тут же синтезируются его модифицированные аналоги. Так, вслед за появлением антагониста ионов кальция нифеди- пина появились нитрендипин, никардипин, исрадипин, ампло- Дипин, нимодипин и другие модифицированные производные этой группы. За первым ингибитором ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприлом появились эналаприл, лизиноп- рил, рамиприл и др. За первым ноотропным препаратом пира- Цетамом появились этирацетам, оксирацетам, анирацетам, пра- Мирацетам и др. Вслед за антибактериальным препаратом группы фторхинолона пефлоксацином появились офлоксацин, Ципрофлоксацин, ломефлоксацин и другие препараты этой группы. Модификации подвергаются не только синтетические, но и природные соединения. Большая работа такого рода проведена в области гормонов и антибиотиков. Преднизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, флуметазон, галометазон, бетаме-i тазон и ряд других глюкокортикостероидов — это модифициро- ванные аналоги кортизона и гидрокортизона. Цефазолин, цефа- лотин, цефалексин, цефуроксим, цефотаксим, цефтриаксон и ряд других их аналогов — модифицированные производные це- фалоспорина. Химическая модификация молекул, как правило, проводит- ся параллельно с направленным фармакологическим (химиотерапевтическим) скринингом, имеющим целью выявить особенности действия новых соединений по сравнению с исходным. Нередко результатом таких совместных химических и фармакологических исследований является создание препаратов новых «поколений», имеющих преимущества перед исходными веществами (первого поколения). Многие модифицированные препараты обладают более «выгодными» фармакокинетическими параметрами (лучшей биодоступностью, более длительным действием и др.), лучшей переносимостью. Антибиотики новых поколений обладают более широким спектром антибактериального действия, устойчивостью в отношении разрушающих антибиотики бактериальных ферментов. Большой накопившийся материал о связи между химической структурой и фармакологической активностью, о влиянии различных вариантов модификаций молекул на их физико-химические свойства, фармакокинетические параметры, на фармакологический «спектр» позволяет в настоящее время проводить модификацию более направленно, с большей вероятностью достичь изменения свойств молекулы в желаемую сторону. Большую роль в этом отношении стала играть компьютеризация «банка данных», возможность перегруппировки разных вариантов и отбора наиболее оптимального. Близко к этому примыкает вопрос о полном «конструировании» новых лекарств, создании новых лекарственных средств с заранее заданными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами и высокой лечебной активностью. При «конструировании» учитывается не только структура создаваемой молекулы, но также структура рецептора, с которым соединению предстоит связываться в органе-мишени. Работа в этом направлении в последнее время активно развивается. Пока в качестве примеров приводится создание реактиватора холинэстеразы, дипироксима и ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента каптоприла. Одним из вариантов то ли модификации, то ли «конструирования» лекарственных молекул является <*расчленение» («анатомирование», П. Янссен) молекул фармакологически активных со единений. По этому принципу были «построены» синтетические наркотические анальгетики производные N-метилпиперидина, составные части молекулы морфина (см. с. 101). Оригинальный препарат семакс является фрагментом (4—10) сложной молекулы кортикотропина (АКТГ). Делались попытки получения гипо- гликемических препаратов на основе фрагментов молекулы инсулина. Следует вспомнить, что энкефалины являются «малыми» (5-членными) фрагментами многозвеньевой пептидной молекулы p-липотропина и т. д. Одним из принципов конструирования является соединение фрагментов молекул активных веществ. Так, ксантинола никоти- нат включает элементы никотиновой кислоты и пуринового радикала, пикамилон — фрагменты никотиновой кислоты и ГАМК, пантогам — фрагменты ГАМК и пантотеновой кислоты и т. д. В последнее время в литературе относительно часто появляется термин «пролекарство». Под этим подразумевают лекарственные средства, которые после поступления в организм и метаболических превращений преобразуются в активно действующее «начало», оказывающее желательное фармакологическое и лечебное действие. Создание и применение пролекарств часто рассчитано на повышение биодоступности, изменение распределения вещества в тканях, удлинение эффекта (создание препаратов длительного действия), уменьшения токсичности. В некоторых случаях пролекарственную роль вещества обнаруживали эмпирически в ходе применения «обычного» лекарства й изучения его метаболизма и действия. В других случаях синтез пролекарств производился специально. Одним из первых пролекарств был гексаметилентетрамин, который еще в конце прошлого века применяли для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (отсюда патентованное название «уротропин»). Как оказалось, в кислой среде мочи гексаметилентетрамин высвобождает формальдегид, оказывающий антисептическое действие. Пролекарством можно считать фенацетин, активным метаболитом которого является парацетамол, а также пронтозил («красный стрептоцид»), активным «началом» которого является сульфаниламид. Из новых препаратов к пролекарствам относят ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента эналаприл, в организме он метаболизируется с образованием кислоты эналап- рилата (см. с. 146), который, собственно, и является ингибитором фермента. Первым примером создания пролекарства можно считать «сконструированный» Ненцки фенилсалицилат (салол) (см. стр. 14). По «салоловому принципу», по существу, создана специальная группа препаратов для лечения язвенного колита: салазосульфапиридин, салазопирвдазин и другие, разлагающиеся в кишечнике с образовав нием сульфаниламидного компонента с антибактериальным дей-j ствием и салицилового компонента с противоспалительными свой-j ствами (см. с. 68). Одно время в поисках новых лекарств много внимания уделя-1 лось изучению метаболизма применяемых препаратов и выявле^ ния их наиболее активных метаболитов. В самом деле, в ряде случаев действующим «началом» применяемых лекарств являются их метаболиты. Помимо упомянутых выше сульфаниламида и парацетамола применение в качестве самостоятельных лекарств нашли некоторые другие продукты биотрансформации лекарственньи средств. Метаболит фенилбутазона (бутадиона) сульфинпиразон нашел применение в качестве урикозурического средства при лечении подагры. Деметилированный имипрамин (под на-1 званием «дезипрамин») является самостоятельным антидепрес-| сивным препаратом. Целый ряд активных метаболитов образуется в процессе био-| трансформации многих других лекарственных средств, однако большинстве случаев значительных преимуществ перед исходны-| ми соединениями они не имеют. Таким образом, принципы создания лекарственных средств настоящее время весьма многообразны — от «слепого» скрининга и случайных находок; выделения, изучения и синтеза фармаколо-| гически активных веществ растительного и животного происхож дения, эндогенных физиологически активных соединений, регулирующих функции организма человека и животных; синтеза новых химических соединений и получения новых активных веществ методами генной инженерии; модификации молекул активных лекарственных веществ; изучения биотрансформации с выделением активных метаболитов; создания пролекарств — до конструирования лекарств с заранее заданными фармакологическими и лечебными свойствами. Создание современного обширного арсенала высокоэффективных лекарственных средств обязано исследованиям, проводившимся с использованием всех указанных принципов. Вместе с тем со временем поиск лекарств становился все более научно обоснованным. Синтез соединения (или выделение его из природных источников) и обнаружение его фармакологической (химиотерапевтической) активности являются лишь одним из звеньев создания лекарственного средства. Чтобы фармакологически активное вещество получило «статус» лекарственного средства, разрешенного в законодательном порядке к применению для лечения и профилактики заболеваний, оно должно подвергнуться целому ряду исследований, делящихся на два основных этапа: доклинические исследования и клиническое изучение. Доклинический этап предусматривает: проведение углубленных фармакологических исследований (уточнение показателей специфической активности и изучение общих фармакологических параметров); токсикологическое изучение (острой, под- острой и хронической токсичности на разных видах животных, потенциальной канцерогенности, тератогенности, мутагенности, аллергогенности и других видов специфической токсичности); изучение фармакокинетических параметров (биодоступности, концентрации в органах и тканях, скорости выведения из организма и др.); исследование технологических показателей (физико-химических свойств, стабильности и др.); разработку и изучение готовых лекарственных форм; разработку нормативной документации (фармакопейных требований) на основное вещество (субстанцию) и лекарственные формы и др. В ряде случаев на доклиническом этапе изучается взаимодействие «потенциального» лекарственного средства с другими (известными) препаратами. Данные, полученные при доклиническом исследовании включаются в Инструкцию по клиническому изучению предлагаемого средства. Клинические испытания предусматривают: проведение квалифицированной объективной оценки лечебных (профилактичес ких) свойств и безвредности (переносимости) предлагаемого на| основании доклинических исследований на людях «потенциаль-[ ного» лекарственного средства); уточнение доз, показаний и про-| тивопоказаний к применению; сравнение с действием других аналогичных лекарственных средств и др. Содержание и объем требований к доклиническому исследованию и клиническому изучению регламентируются в нашей стране! документами, разрабатываемыми Фармакологическим государственным комитетом Министерства здравоохранения Российской Федерации. Фармакопейная документация (временные фармакопейные статьи, фармакопейные статьи) рассматриваются Фармакопейным государственным комитетом. Разрешение на применение каждого нового лекарственного средства и лекарственных форм оформляется приказом министра здравоохранения Российской Федерации, присвоением регистра-1 ционных номеров, включением в Государственный реестр лекар-| ствеиных средств (Минздрав России). В последнее время на основе достижений современной генетики предпринимаются попытки создания «генной фармакологии»\ с целью использования в лечебных целях и для «управления» действием лекарственных средств «клонированных» генов и других генетических приемов. Пока эти исследования находятся на начальных стадиях. Несомненно, однако, что они будут сложными и потребуют большого внимания с точки зрения безопасности для больного. Независимо от принципа создания каждое лекарственное средство должно быть действительно эффективным и максимально безвредным, по крайней мере достаточно хорошо переносимым в условиях необходимости его медицинского применения. При современном обилии лекарственных средств каждое новое должно иметь явные преимущества по сравнению с уже существующими.