Как уже неоднократно подчеркивалось, исходная численность клеток в каждом клоне Т-лимфоцитов мала и недостаточна для защиты организма от патогенов и других источников биологической агрессии. Именно поэтому первый процесс, в который вовлекаются активированные Т-клетки, —
пролиферация. Связывание антигенного лиганда с TCR само по себе выводит клетку из фазы покоя (G0) и переводит в фазу G1. Однако продвижение по циклу приостанавливается в середине этой фазы (между ее этапами G1a и G1b). В преодолении этой задержки участвуют цитокины, в первую очередь IL-2.
Вступление клетки в цикл контролируют циклины, связывающиеся с циклинзависимыми киназами (Cdk) серин/треонинового типа. При этом происходит активация Cdk. Известно 6 циклинов (их обозначают буквами от А до Е; существует несколько вариантов циклина D) и столько же Cdk (Cdk1-Cdk6). Выделяют 3 группы циклинов, обозначаемые фазами клеточного цикла, которые они «обслуживают» — G1/S, S и M. Циклины группы G1/S, к которым относят циклины D и E, отвечают за подготовку клеток к репликации ДНК, S-циклин (циклин А) инициирует репликацию ДНК, а М-циклин (циклин В) участвует в запуске митоза. Партнерами упомянутых циклинов служат киназы Cdk4 и Cdk6 (для циклина D), Cdk2 (для циклинов Е и А) и Cdk1 (для циклина В). При связывании Cdk с циклинами происходит фосфорилирование киназ и их активация. После завершения контролируемой ими фазы клеточного цикла циклины деградируют.
Выход клетки в цикл связан с формированием комплекса циклин Е—Cdk2, а для преодоления точки рестрикции между G1a и G1b, помимо указанного комплекса, необходимы циклины (D1, D2 и D3), связанные с киназами Cdk4 и Cdk6. Под влиянием комплекса циклина Е с Cdk2 в фазе G1b происходит фосфорилирование фактора рабдомиосаркомы (Rb), а также освобождение из комплекса с ним и активация фактора E2F. Фактор E2F индуцирует экспрессию генов циклинов А и В. Как уже было отмечено выше, циклин А в комплексе с Cdk2 запускает фазу S клеточного цикла, а циклин В в комплексе с Cdk1 — обусловливает переход клетки к митозу. Разрушение циклинов, свидетельствующее о завершении очередной фазы цикла, происходит после их убиквитинирования, катализируемого различными для разных циклинов ферментами — убиквитинлигазами.
IL-2, синтезируемый и секретируемый активированными Т-лимфоци- тами, служит основным ростовым фактором этих клеток; встраивание а-цепи в состав рецептора для IL-2 значительно повышает его сродство к IL-2 (см. раздел 3.4.3.3), что обеспечивает запуск пролиферации Т-клеток (рис. 3.99). IL-2 служит сигналом, позволяющим преодолеть точку рестрикции между фазами G1a и G1b клеточного цикла. Действие IL-2 обеспечивает продвижение по циклу и достижение митоза. После завершения митоза клетка сохраняет на своей поверхности высокоаффинный рецептор для IL-2, что служит условием продолжения пролиферации.
IL-2-зависимая пролиферация CD4+ Т-лимфоцитов продолжается 3—5 сут после активации. Она обеспечивает умножение численности клеток в клонах, вовлекаемых в иммунный ответ — пролиферативную экспансию клонов. Т-клетки проходят 6—8 делений, что обеспечивает увеличение их числа примерно в 100—200 раз. Так, если исходную численность Т-клеток в клоне можно оценить у человека примерно в 2х103 (исходя из оценки общего числа Т-хелперов — в 7х1010 и возможного числа клонов — в 3х107), то после пролиферации их число может превысить 106. Это обеспечивает должную эффективность иммунного ответа, поскольку формирование активных Т-хелперов необходимо для успешной реализации практически всех его ветвей.

Рис. 3.99. IL-2 -зависимая пролиферация CD8+ Т-клеток клона, вовлекаемого в иммунный ответ. На примере CD8+ Т-клеток проиллюстрированы механизмы пролиферативной экспансии антигенспецифического клона. Презентация приводит к активации распознавших антиген CD4+ и CD8+ Т-клеток. Основной продукт активации (IL-2) в большем количестве выделяют CD4+ Т-клетки. CD8+ Т-лимфоциты используют его для размножения до численности, необходимой для обеспечения эффективного иммунного ответа