В начале 70-х годов прошлого столетия был описан феномен супрессии иммунного ответа, опосредованной Т-клетками. Вначале в качестве супрессоров рассматривались CD8+ Т-клетки, однако вскоре накопилось много вопросов (относительно маркеров, развития, получения стабильных клонов супрессорных CD8+ Т-клеток и др.), которые не удалось разрешить. К концу 80-х годов представление о супрессорной функции CD8+ Т-клеток было отвергнуто. Во второй половине 90-х годов было описано сразу несколько субпопуляций Т-лимфоцитов, обладающих супрессорной активностью. На этот раз вновь обнаруженные супрессоры были обозначены как регуляторные Т-клетки.
Регуляторные Т-клетки разделяют на естественные и адаптивные (рис. 3.138, 3.139). Естественные регуляторные Т-клетки развиваются в про-

Рис. 3.138. Функциональная роль разновидностей регуляторных Т-клеток. Схемы внизу отражают способность регуляторных Т-клеток ограничивать аутоиммунные реакции Т-клеток (естественные регуляторные Т-лимфоциты) и сдерживать экспансию клонов Т-клеток, вовлеченных в иммунный ответ (адаптивные регуляторные Т-лимфоциты)

Рис. 3.139. Разновидности естественных и адаптивных регуляторных Т-клеток. Представленные варианты регуляторных Т-клеток относят к естественными или адаптивным (индуцированным). FOXP3+ регуляторные Т-клетки рассматривают одновременно как естественные и адаптивные — в зависимости от механизма их образования
цессе нормального созревания Т-лимфоцитов в тимусе независимо от действия антигенов. Эта субпопуляция регуляторных Т-лимфоцитов охарактеризована выше (см. раздел 3.3.2.5). Адаптивные регуляторные Т-клетки развиваются при иммунном ответе (табл. 3.33). Роль этих клеток несколько различается; если основная функция естественных регуляторных T-лимфоцитов состоит в предотвращении аутоиммунных процессов, то адаптивные регуляторные Т-клетки главным образом ограничивают иммунный ответ на заключительных этапах его развития. Ниже представлены данные об адаптивных регуляторных Т-клетках. Помимо недостаточно полно охарактеризованных Th3- и TH-клеток к ним относят адаптивный вариант CD4+CD25hi регуляторных Т-лимфоцитов.
Таблица 3.33. Естественные и адаптивные регуляторные Т-клетки

Тип регуляторных клеток	Разновидности регуляторных Т-клеток	Проис- хожде ние	Экспрессия маркеров	Про дукты	Механизм действия	Функции
Естест венные регуля торные Т-клетки	Регуляторные T-клетки	о N1 w W « оЗ О н amp; 1 5 о У pH 1-1 К со ^ ^ К О О ро Ой О Я Я н 11 (-1 PQ	CD4+ CD25hi CTLA-4+ PD-1+ GITR+; FOXP3+	TGFp, IL-10	Кон тактный механизм	Предот- вра щение ауто агрессии
	у8Т		CD3- TCRy8+ CD4- CD8-	Нет данных	Нет данных
	NKT		СD4+ NK1.1+ NKG2+ NKG2D+ CD56+	IFNy, IL-4, IL-13	Нет данных

Окончание табл. 3.33

Тип регуляторных клеток	Разновидности регуляторных Т-клеток	Проис- хожде ние	Экспрессия маркеров	Про дукты	Механизм действия	Функции
Адап тивные регуля торные Т-клетки	Индуци рованные регуляторные Т-клетки	Индуцируются в ходе иммунного ответа	CD4+ CD25hi CTLA-4+ PD-1+ GITR+; FOXP3+	TGFp, IL-10	Контактный механизм через супрессорные цитокины	Огра ничение иммун ного ответа (предот- вра щение иммун ного повреж дения)
	Th3		CD3- TCRap+ CD4+ FOXP3+/-	TGFp, IL-10	Через супрессорные цитокины
	Tr1		CD3- TCRap+ CD4+; FOXP3	IL-10	Через супрессорные цитокины
	CD8+IL-10+		CD3- TCRap+ CD8+	IL-10	?

Адаптиваный вариант FOXP3 регуляторных Т-клеток (Treg)
Основная функция естественных регуляторных Т-клеток, свойства и развитие которых охарактеризованы выше (см. раздел 3.3.2.5), состоит в предотвращении аутоагрессии путем ингибирования активности аутоспецифических клонов Т-лимфоцитов. Однако регуляторным Т-клеткам принадлежит важная роль также в сдерживании и ограничении нормального иммунного ответа на чужеродные антигены.
Показана возможность развития естественных регуляторных T-клеток на периферии иммунной системы из CD4+CD25- Т-клеток (рис. 3.140). Это может происходить независимо от иммунного ответа, например, в ходе гомеостатической пролиферации. Так, через 6 нед после переноса CD4+CD25- клеток сингенным тимэктомированным мышам среди донорских лимфоцитов выявляется до 5—12% CD4+CD25+Foxp3+ клеток, обладающих супрессорной активностью. Однако наиболее закономерным и изученным является превращение CD4+CD25- Foxp3- T-клеток в Foxp3+ Т-клетки при иммунном ответе. Этот процесс называют конверсией. Для его осуществления необходимо участие толерогенных (незрелых или обработанных IL-10 или TGFp) дендритных клеток, несущих костимулиру- ющие молекулы. Действуя на сами CD4+ Т-лимфоциты, TGFp способствует развитию как адаптивных регуляторных Foxp3+ клеток, так и ТЫ7-клеток. В этом случае выбор направления дифференцировки определяется дополнительными цитокиновыми стимулами: если TGFp действует совместно с IL-2, развиваются регуляторные Т-клетки, тогда как совместно с IL-6 TGFp индуцирует развитие Th17-клеток, причем IL-6 выступает как ингибитор развития адаптивных регуляторных Т-клеток.
Для реализации супрессорного эффекта in vitro необходима активация регуляторных T-клеток, что обычно достигается передачей сигнала через

Рис. 3.140. Дозревание и конверсия FOXP3+ регуляторных T-клеток на периферии. Наряду с «каноническим» путем дифференцировки регуляторных Т-клеток в тимусе (верхний ряд) показана возможность развития этих клеток на периферии по механизму конверсии (нижний ряд). АутоАГ — аутоантигены; ТГДК-толерантные дендритные клетки
TCR с участием толерогенных дендритных клеток при условии одновременного действия IL-2. Мутации генов, кодирующих цепи рецептора для IL-2, или нейтрализация IL-2 антителами приводят к дефициту регуляторных Т-клеток и, как следствие, развитию аутоиммунных процессов и усиленной пролиферации лимфоцитов. Активированные регуляторные Т-клетки сами по себе анергичны: in vitro они слабо пролиферируют (даже в ответ на действие IL-2) и слабо секретируют цитокины (в значительных количествах — только IL-10 и TGFP).
Главные клетки-мишени регуляторных Т-клеток — CD4+CD25- и CD8+ Т-клетки, отвечающие на аутоантигены, т.е. эффекторные аутореактивные Т-лимфоциты. В Т-зонах лимфоидных органов регуляторные Т-клетки напрямую контактируют с Т-лимфоцитами обоих субклассов, а также с дендритными клетками. Хотя стимуляция регуляторных Т-клеток антиген- специфична, для реализации их супрессорного эффекта не требуется совпадения их специфичности со специфичностью Т-клеток-мишеней. Важно только, чтобы антигены презентировались эффекторным и регуляторным Т-клеткам одними и теми же дендритными клетками. Для осуществления супрессорного эффекта нужен прямой контакт регуляторных Т-лимфоцитов с клетками-мишенями. Блокада молекулы CTLA-4 регуляторных Т-клеток отменяет их супрессорный эффект. Супрессорные цитокины IL-10 и TGFp тоже вносят вклад в реализацию действия этих клеток. Однако этот вклад не является решающим и может быть выключен без нарушения супрессии.
Изменение активности регуляторных T-клеток может привести к развитию патологии у человека и животных. Повышение численности и активности этих клеток чревато ослаблением резистентности к инфекционным и онкологическим заболеваниям, а уменьшение содержания этих клеток и их гипофункция приводят к повышению риска развития аутоиммунной патологии и невынашивания плода (см. раздел 4.7.1.4).
Другие адаптивные регуляторные Т-клетки
Описано несколько популяций адаптивных регуляторных Т-клеток — Th3, Tr1, CD8+CD28-, CD8+IL-10+. Все они недостаточно четко охарактеризованы. ^3-клетки представляют разновидность Т-хелперов, индуцируемую при иммунном ответе. Эти клетки секретируют исключительно или преимущественно TGFp, который и играет роль их основного эффекторного фактора. Tri-клетки описаны в барьерных тканях, как клетки, секрети- рующие IL-10 и вовлеченные в формирование неотвечаемости на антигены пищи и симбиотических микроорганизмов. Допускают возможность выработки этими клетками TGFp, а также их родство или идентичность с ^3-клетками. Так же мало известно о регуляторных субпопуляциях CD8+ Т- клеток. Одна из них лишена костимулирующей молекулы CD28 и уже по этой причине функционирование этих клеток в качестве Т-киллеров вызывает сомнения. Однако и их супрессорная роль недостаточно обоснована. То же касается CD8+ Т-клеток, секретирующих IL-10, принадлежность которых к субпопуляции CD8+CD28- Т-клеток не выяснена.