Мы рассмотрели некоторые наиболее изученные наследственные дефекты обмена, выявляемые только при контакте организма с соответствующим лекарственным препаратом. Однако большая группа наследственных болезней сопровождается атипичными реакциями на медикаменты. К таким болезням в определенной степени относятся рассмотренные выше порфирии, врожденные мет- гемоглобинемии, наследственная негемолитическая желтуха новорожденных (две формы), подагра и диабет. При наследственной метгемоглобинемии в крови больных резко повышена (до 30 % вместо 1 % в норме) концентрация окисленного производного гемоглобина — метге- моглобина, который не способен выполнять функцию дыхательного фермента. Заболевание вызывается либо аномалией молекулы гемоглобина, которая наследуется по аутосомно-доминантному типу, либо снижением активности диафоразы I (участвующей в окислении гемоглобина) , которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Во втором случае, кроме общего цианоза, к симптоматике часто добавляется задержка психического развития. Интересно, что в норме при введении терапевтических доз некоторых лекарств (фенацетин, сульфаниламиды и др.) возникает небольшая метгемоглобинемия, достигающая максимума через час и исчезающая через 6 ч. При наследственной аномалии молекулы гемоглобина или снижении активности диафоразы I максимальная метгемоглоби- немия сохраняется в крови больных и гетерозиготных носителей до 12 ч от момента введения препарата. Возникающий при этом выраженный цианоз иногда требует медикаментозного лечения (метиленовым синим или аскорбиновой кислотой). Одним из следствий указанного врожденного дефекта обмена является выраженная устойчивость таких лиц к действию синильной кислоты и ее солей. Например, они могут без особых последствий принять дозу цианида калия, в 40 раз превышающую смертельную.
В истории известен случай, получивший чуть ли не мистическое истолкование. Одного из приближенных императора Николая II, Григория Распутина, пытались отравить цианидом калия в дозе, заведомо превышающей летальную. Однако после приема отравленной пищи у Распутина не было никаких признаков отравления. С точки зрения фармакогенетики этот уникальный случай устойчивости к сильнейшему яду можно объяснить тем, что Распутин был мутантом по гену, детерминирующему варианты гемоглобина.
Подагра, по мнению некоторых авторов, наследуемая по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрант- ностью, проявляется ускоренным синтезом мочевой кислоты с одновременным снижением ее выведения почками. Накопление уратов в тканях организма ведет к выраженным воспалительным реакциям (особенно в суставах) и образованию мочекислых камней в почках. Заболевание развивается, как правило, только у пожилых мужчин.
Повышение содержания сахара в крови, т. е. сахарный диабет, часто наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Симптоматика этого заболевания хорошо известна. Однако существование разнообразных форм сахарного диабета, в частности инсулинзависимых и инсулиннезави- симых, заставляет думать о возможной полигенной природе заболевания.
При наследственно детерминированной, но скрытой склонности к подагре и диабету некоторые диуретики (хлортиазид, фуросемид) могут или спровоцировать первые клинические признаки заболеваний или резко усилить их с развитием гиперурикемии вследствие снижения почечной экскреции мочевой кислоты [Banfort, 1974]. Кроме того, у некоторых больных подагрой имеется наследственная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфо- рибозилтрансферазы, у них введение аллопуринола вызывает нарушение всего пуринового обмена. Следовательно, появление в моче уратов или сахара требует немедленной отмены названных диуретиков.
Наследственная негемолитическая желтуха новорожденных (синдром Криглера—Найяра) разделяется на две самостоятельные нозологические единицы. Первая из них наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с отсутствием в печени глюкуронилтрансферазы, что ведет к неспособности этого органа образовывать глюку- ронат билирубина. Билирубин накапливается в печени. Вторая форма наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется не отсутствием, а лишь снижением активности глюкуронилтрансферазы. Кортизон и его производные у таких больных не биотрансформируются в глюкурониды и кумулируются в организме. Эти лекарства необходимо назначать в резко сниженных дозах. Атипичные реакции на некоторые медикаменты сопровождают также фенилкетонурию, болезнь Гирке и др.
Таким образом, фармакогенетические исследования позволили описать ряд дефектов метаболизма, влияющих на чувствительность организма к лекарственным препаратам.