Одним из разделов наследственной патологии (соответствующие больные занимают почти 25 % коечного фонда всего мира) являются хромосомные болезни. К ним можно отнести группу болезней, вызываемых числовыми или структурными изменениями хромосом либо их сочетанием, что обнаруживается при специальном анализе ядер клеток — кариологическом исследовании.
Патологические синдромы, объединяемые термином ч «хромосомные болезни», неоднородны. При одной и той же клинической форме возможна различная цитологическая картина. Для диагностики хромосомных болезней необходимо иметь цитогенетическую лабораторию хотя бы в крупных клинических объединениях. Внедрение цитогенетического метода обследования больных в повседневную врачебную практику не только расширит возможности диагностики хромосомных болезней и дифференциальной диагностики наследственных болезней, а также исследования мутагенных факторов окружающей среды, но и поможет медицинским работникам собрать дополнительные данные о эпидемиологии хромосомных нарушений, необходимые для планирования медицинской и социальной помощи больным. Рассмотрим механизмы хромосомных нарушений, которые были впервые описаны более 30 лет назад.
У высших организмов связь поколений осуществляется через половые клетки. Клетка — единое целое, и все ее структурные и биохимические компоненты тесно взаимосвязаны между собой. Еще в начале нашего века было установлено, что клетка имеет высокоспециализированные структурные элементы, которые определяют наследственную преемственность свойств организма. Этими элементами являются хромосомы (от греческого слова «хромое» — красящийся), которые включают в себя единицы наследственной информации — гены. Таким образом, каждая клетка является хранителем наследственной информации. Клетка имеет цитоплазму и ядро. Функции хранения и передачи наследственной информации в основном связаны с хромосомами клеточного ядра. Информация, содержащаяся в хромосомах оплодотворенного яйца, во время индивидуального развития должна быть передана всем клеткам тела. Передача информации от материнской клетки дочерним осуществляется во время клеточного деления при активном участии ядра и цитоплазмы. Специфическое значение в точном распределении хромосом между дочерними клетками принадлежит центросоме и митотическому аппарату клетки.
Различают в основном два типа деления клеток — амитоз и митоз. При амитозе клетка делится относительно просто. Ядро клетки постепенно перетягивается, образует фигуру восьмерки, после чего ее половины расходятся к противоположным полюсам. Вслед за этим делится цитоплазма. Амитоз часто наблюдается при размножении дифференцированных клеток и при регенерации тканей, чем обеспечивается быстрое восполнение травматических дефектов. Однако этот простой механизм деления не обеспечивает получение дочерними клетками полного обмена наследственной информации. Значительно больше распространен митоз. Его главная особенность — точное распределение ядерного вещества материнской клетки,
при этом обе дочерние клетки получают полный объем наследственной информации. Митотическое деление клеток обычно наблюдается при росте организмов и бесполом размножении. Нет необходимости останавливаться подробно на всех фазах митотического деления. Следует только упомянуть, что митоз представляет собой очень совершенный механизм, поддерживающий видовое постоянство хромосом в клетках тела. В результате митотического деления каждая дочерняя клетка получает точно такой же набор хромосом и такое же количество ДНК, как и материнская клетка.
Митоз необходимо отличать от мейоза — механизма, ведущего к уменьшению числа хромосом в половых клетках. В результате мейоза гаметы приобретают гаплоидный набор хромосом. Мейоз довольно сложен и содержит три важных процесса. 1. Уменьшение числа хромосом в 2 раза. В образующихся после мейоза клетках вместо диплоидного набора хромосом содержится гаплоидный. Это имеет большое генетическое значение, так как данный процесс поддерживает постоянство числа хромосом при размножении (после слияния половых клеток при оплодотворении вновь образуется диплоидный набор). 2. Комбинирование хромосом при мейозе. Парные хромосомы, содержащиеся в диплоидном наборе, имеют различное происхождение. Одна из них происходит от хромосомы, полученной от яйцеклетки матери (несет в себе только материнские гены), другая—от хромосомы, полученной через сперматозоид отца (несет лишь отцовские гены). При расхождении парных хромосом в первом делении мейоза в гамету попадает одиночный набор, состоящий частично из хромосом материнского и частично из хромосом отцовского происхождения. При этом происходит случайное комбинирование хромосом различного генеза, которое лежит в основе генетической разнородности гамет, образуемых в организме. 3. К р о с- синговер — обмен гомологичными (одинаковыми) участками парных хромосом, одна из которых имеет материнское, а другая — отцовское происхождение. Это приводит к возникновению новых по генному составу хромосом, и в них сочетаются гены обоих родителей.
Для каждого биологического вида характерно постоянное число хромосом. У большинства высших организмов каждая клетка содержит диплоидный (2п) хромосомный набор. Хромосомы отличаются друг от друга формой и размерами. Совокупность количественных и ка- явственных признаков хромосом, определяемая при мик- роскопировании в единичной клетке, называется кариотипом.
Нормальное диплоидное число хромосом у человека равно 46. Из-за несовершенства цитологической техники общее число хромосом у человека долго (с 1912 по 1956 г.) считали равным 48. В 1956 г. шведские цитологи J. Н. Tijo и A. Levan применив усовершенствованную цитологическую методику, на материале культуры фибробластов легочной ткани 4 человеческих эмбрионов показали, что модельное число хромосом у человека равно 46. Эти данные в том же году были подтверждены английскими цитологами С. Е. Ford и J. L. Hamerton (1956). Эти два сообщения стали началом бурного развития цитогенетики человека.
Среди многих методов изучения наследственной патологии цитогенетический метод занимает важное место. С его помощью можно провести анализ материальных основ наследственности и кариотипа человека в норме и при патологии, изучить некоторые закономерности мутационного и эволюционного процессов. Все хромосомные болезни у человека были открыты этим методом. Он незаменим для дифференциальной диагностики многих врожденных и наследственных болезней. Овладеть им в условиях клинической лаборатории с соответствующей аппаратурой и реактивами несложно.
Кариотип человека определяется 46 хромосомами. Это число хромосом содержится в соматических клетках, половые клетки имеют набор в 2 раза меньший — 23 хромосомы. Из 46 хромосом человека 22 пары одинаковы у мужчин и женщин, их называют аутосомами. Они имеют порядковый номер от 1-го (самая крупная с центромерой в середине) до 22-го (самая маленькая с центромерой у края). В 23-й паре имеется отчетливая половая дифференцировка: в клетках тела у женщин находятся две крупные вполне идентичные друг другу хромосомы Ху у мужчин имеется только одна хромосома X, а ее партнером служит маленькая хромосома Y. Хромосомы X и Y называют половыми хромосомами.
В зависимости от размера, положения центромеры и длины плеч у человека различают 3 типа хромосом.

1. Медианный, или метацентрический, — центромера расположена в середине хромосомы и оба плеча равны.
2. Субмедианный, или субметацентрический, — центромера расположена ближе к одному из концов и плечи хромосомы неравны. 3. Субтерминальный, или акроцент- рический, — центромера расположена на конце хромосомы.

Кроме первичной перетяжки, центромеры, некоторые хромосомы содержат «вторичную» перетяжку, чаще всего встречающуюся на хромосомах 1; 9 и 16. Из других структурных особенностей хромосом у человека, наблюдаемых при рутинном методе окрашивания, следует отметить на коротких плечах больших и маленьких акроцентрических хромосом незначительные хроматические тельца — спутники, разные у различных людей и в значительной степени зависящие от техники приготовления препаратов. По размеру и положению центромеры все хромосомы разделяют на 7 групп (рис. 18).
Группа А (1—3) —самые крупные хромосомы. Хромосомы 1 и 3 — метацентрические, 2 — субметацентрическая, они хорошо различимы в микроскоп и легко дифференцируются.
Группа В (4—5) —довольно крупные хромосомы с субмедианной центромерой. Морфологически они трудно различимы, но 4-я пара немного длиннее.
Группа С (6—12) — хромосомы средних размеров с субмедианным расположением центромеры, дифференцировать их нелегко. Хромосома X по размеру сходна с хромосомами 6 и 7. Среди этой группы имеются хромосомы 6; 7; 8 и 11, которые с небольшой натяжкой можно отнести к метацентрическим. Хромосомы 9; 10 и 12 более субметацентричны.
Группа D (13—15) —хромосомы средних размеров с почти терминальным расположением центромер. Хромосомы 13 и 14 чаще, а 15 — реже имеют спутников на концах коротких плеч.
Группа Е (16—18) —довольно короткие хромосомы. Хромосома 16 более метацентрична, часто на проксимальном конце длинного плеча имеется вторичная перетяжка. Хромосомы 17 и 18 имеют субмедианную центромеру.
Группа F (19 и 20) —короткие хромосомы с почти медианным расположением центромеры. Между собой практически неразличимы.
Группа G (21, 22 и Y) —очень короткие акроцентрические хромосомы. Две первые обычно несут на коротком плече хорошо выраженные спутники. Хромосома Y не имеет спутников, хроматиды длинного плеча более сближены и параллельны.
Размер хромосомы и положение ее центромеры не позволяют, однако, «индивидуализировать» каждую хромосому. Только с открытием в конце 60-х — начале 70-х годов явлений дифференциальной спирализации хромосом по длине, дифференциального окрашивания хромосом флюорохромами и основными нефлюоресцирующими красителями удалось разработать оригинальные методики, с помощью которых в настоящее время хорошо выделяется индивидуальный рисунок каждой хромосомы (рис. 19).

Рис. 18. Кариотип женского и мужского организмов, а. б — хромосомы клеток крови человека (соответственно мужчины и женщины), ув. 1400; в, г — хромосомы этих клеток сгруппированы попарно. В каждой клетке содержится 22 пары аутосом и одна пара половых хромосом; ЛТ — у мужчин, \\\ у женщин.

Рис. 18. Продолжение.
Для изучения хромосомного набора наиболее широко употребляется метод Р. Мурхеда (1960) с различными модификациями. При этом материалом исследования является периферическая кровь. В присутствии стимулятора митозов фитогемагглютинина (ФГА) активно раз-

Рис. 19. Схематические карты поперечной исчерченности хромосом человека по Q-, G- и R-методикам [Paris Conference,
1972]
1 R-полосы; 2 - G- и Q-полосы; 3 — вариабельные полосы.
множаются лимфоциты. Существуют в основном три варианта культивирования клеток крови: макрометод, полумикрометод и микрометод. Различия между ними состоят главным образом в количестве используемой крови и питательной среды. Клетки культивируют при 37 °С в течение 3 сут, а затем в присутствии колхицина или колцемида и гипотонического раствора готовят цитологические препараты. Для равномерного окрашивания хромосом чаще всего используют краситель Романовского— Гимзы, который дает интенсивное гомогенное окрашивание (рутинный метод окраски). При цитогенетическом исследовании для того, чтобы ответить на вопрос, нормален ли хромосомный набор или имеется какая-либо аномалия, существенное значение приобретает правильный отбор метафазных пластинок. Для этого необходимы следующие условия: цельность метафазной пластинки; отсутствие или небольшое число взаимных наложений хромосом, средняя степень их конденсации (спирализации); обособленность метафазных пластинок друг от друга. Соблюдение этих правил позволяет в целом провести правильную идентификацию хромосом. Хромосомный анализ проводят в несколько этапов: визуальный анализ хромосомных препаратов; анализ хромосом с помощью зарисовки; анализ хромосом с помощью фотосъемки и раскладки кариотипа. Данные цитогенетических исследований заносят в специальные бланки — протоколы.
Из всех 23 пар хромосом с помощью рутинного метода можно идентифицировать только хромосомы 1; 2; 3; 16 и У. Остальные хромосомы трудно различимы. Именно невозможность идентификации каждой хромосомы с помощью рутинного метода существенно ограничивала цитогенетическую диагностику и классификацию хромосомных болезней. Только с освоением новых методических подходов к изучению хромосом удалось, наконец, решить этот вопрос. Выяснилось, что «гомогенность» метафазной хромосомы по длине — обманчивое явление. На самом деле все хромосомы имеют неоднородную линейную структуру, что выражается в разной окрашива- емости их участков по длине. Рисунок линейной дифференцированности оказался специфическим для каждой хромосомы, что и обеспечивает их идентификацию не только в нормальном сбалансированном наборе, но и при многих структурных хромосомных перестройках. Линейная исчерченность хромосом выявляется после воздействия на них некоторых солевых растворов со строго заданным значением pH и определенным температурным режимом и с последующей окраской флюоресцирующими (Q-окраска) или основными красителями типа раствора Гимзы (G- и С-окраска). Помимо указанных способов окраски хромосом, применяют и другие специфические методы, которые позволяют избирательно окрашивать участки тех или иных хромосомных районов.
Наиболее информативным из них является метод С-окраски, который позволяет выявлять плотнокрасящи - еся сегменты, расположенные в центромерных или около- центромерных участках всех хромосом, а также в коротких плечах хромосом 13—15; 21—22 и в длинном плече хромосомы Y. С помощью этого метода обнаруживается гак называемый структурный гетерохроматин. Для пояснения укажем, что хроматин клеточного ядра в целом и каждой хромосомы в отдельности разделяется на эух- роматин (активные районы, которые содержат гены, контролирующие развитие признаков организма) и гетерохроматин (неактивные районы) и расположение этих районов для каждой хромосомы строго индивидуально. Известно также, что структурный гетерохроматин не только неактивен, но и содержит очень мало или вовсе лишен структурных генов, определяющих простые признаки, которые наследуются по менделевским закономерностям. Значение метода С-окраски состоит в том, что он, выявляя структурный гетерохроматин во всех хромосомах, позволяет лучше, чем какой-либо другой метод, оценивать хромосомный полиморфизм у человека, т. е. межиндивидуальные различия по отдельным хромосомам. Для полиморфизма хромосом человека характерны наличие определенного варианта строения хромосомы во всех клетках, его передача от родителей к детям как простого моногенного признака, отсутствие заметного фенотипического эффекта. Уже твердо установлено, что истинный полиморфизм хромосом обусловлен вариабельностью в размерах их гетерохроматиновых районов.
Нормальная изменчивость, ранее обнаруживаемая лишь для немногих хромосом набора и у отдельных индивидов, на самом деле явление, широко распространенное. У каждого индивида оно проявляется специфическим сочетанием вариантов хромосом, и неограниченное число подобных сочетаний обеспечивает уникальность кариотипа каждого человека.
Из всех хромосом гетерохроматин чаще всего выявля
ется на хромосомах 1; 9; 13—15; 16; 21—22 и Y. Характерной чертой гетерохроматина является его широкая количественная вариабельность. По-видимому, за исключением монозиготных близнецов, нет двух индивидов, идентичных по возможным вариантам гетерохроматиновых блоков. Изменяясь, структурный гетерохроматин, как указывалось выше, тем не менее не вызывает, как правило, каких-либо фенотипических изменений у его носителей. Этот феномен можно объяснить тем, что структурный гетерохроматин состоит из ДНК с многократно повторяющимися последовательностями, частичная утрата или приобретение которой обычно существенно не отражается на генном балансе организма. Тем не менее этот критерий не абсолютный. В литературе накоплено достаточно сведений о том, что у некоторого процента носителей определенных хромосомных вариантов возникают отклонения в репродуктивной способности, а у их потомства возможны аномалии развития.
Использование новых методов современной генетики и генной инженерии позволило медицинским генетикам выявлять и клонировать участки хромосомной ДНК, отвечающие за проявление наследственных дефектов, и использовать их в качестве основного материала в пренатальной диагностике. Например, в настоящее время можно определить пол плода без цитогенетического анализа кариотипа. Для этого используют особый тип клонированных фрагментов ДНК человека (хромосомно специфических проб ДНК). Эти клонированные фрагменты ДНК специфичны только для определенных пар хромосом (например, половых). Если культивирование клеток из амниотической жидкости проводят в течение 12—14 дней, то определение пола плода с помощью молекулярного анализа ДНК, выделенной из клеток хориона, занимает всего 3—4 дня в первом триместре беременности. Метод заключается в проведении молекулярной гибридизации специфической для хромосомы У последовательности ДНК с ДНК плода. Этим же методом можно диагностировать серповидно-клеточную анемию, некоторые формы талассемии и некоторые другие заболевания.
Рассмотрим проблему пола в плане цитогенетики более подробно. В 1949 г. М. L. Вагг и Е. С. Вег при изучении клеток животных установили генетическую разницу между полами. В 1954 г. К. L. Мооге и М. L. Вагг -gt;rv генетическую особенность подтвердили, исследуя
юз
клетки человека. Были обнаружены два типа клеток. В ядрах соматических клеток нормальной женщины была выявлена компактная хроматиновая глыбка, названная половым хроматином, или тельцем Барра, а в ядрах клеток нормального мужчины такая глыбка отсутствовала. Впоследствии установили, что обнаруженное тельце представляет собой неактивную хромосому X. Тельце Барра чаще всего располагается на периферии у ядерной мембраны и его форма варьирует от треугольной до выпуклой. Для выявления полового хроматина обычно применяют анализ эпителиальных клеток в соскобе слизистой оболочки щеки. Наличие или отсутствие тельца Барра характеризует набор хромосом X, а следовательно, и пол индивида. Оказалось, что тельце Барра образуется из одной хромосомы X. Поэтому у женщин обнаруживается тельце Барра, а у мужчин — нет. В случае хромосомных аномалий телец Барра всегда на одно меньше, чем хромосом X.
Согласно гипотезе М. Лайон, образование телец Барра у человека и млекопитающих животных связано с явлением компенсации дозы. Именно благодаря такому механизму эффект хромосомы X, представленный у женщин в двойной «дозе», проявляется не сильнее, чем в нормальном мужском организме, где имеется только одна хромосома X, соответственно одна «доза» генов. По этой же гипотезе инактивации может равновероятно подвергнуться любая из хромосом X. В результате у гетерозиготных женщин в среднем 50 % клеток продуцируют нормальное количество веществ, а другие 50 % — аномальное. Инактивация хромосомы X происходит на ранних стадиях эмбриогенеза, когда число клеток в зародыше относительно мало. Из гипотезы следует, что у гетерозиготных женщин следует ожидать мозаицизм по генам, локализованным в хромосоме X, т. е. одна часть клеток синтезирует нормальный продукт, а другая — аномальный. Однако половой хроматин очень изменчив. Его качественные и количественные характеристики зависят от фаз клеточного цикла, метаболизма клетки, состояния организма, менструального цикла, приема некоторых лекарственных препаратов (например, антибиотиков, кортикостероидов и т. д.). Полное представление о составе половых хромосом можно получить только при карио- типировании.
От чего зависит пол человека? Каковы механизмы его формирования? Определение и формирование пола у человека связано с системой половых хромосом. У женщин при мейозе в яйцеклетку попадает гаплоидный набор, содержащий 22 аутосомы (по одной от каждой пары) и одну хромосому X. Таким образом, все яйцеклетки имеют один и тот же кариотип. У мужчин при мейозе в одну из гамет попадает гаплоидный набор с хромосомой X, а в другую — с хромосомой Y. Следовательно, образуется два вида спермиев. При оплодотворении пол ребенка будет зависеть от того, каким спермием (X и Y) будет оплодотворена яйцеклетка (X). Таким образом, у человека зигота потенциально бисексуальна. Главным фактором, сдвигающим фенотип в «мужскую сторону», является хромосома Y. Выбор направления происходит на 6—10-й неделе эмбриогенеза. Если в указанный срок зародыш, имеющий хромосому У, не начал развиваться как мужчина, в дальнейшем он приобретает женские вторичные половые признаки.
В настоящее время идентифицировать хромосому X можно, применяя дифференциальное окрашивание и радиоавтографию, а хромосому Y — с помощью окраски интерфазного ядра флюоресцирующими красителями (акрихином или акрихинипритом) не только в культивируемых клетках крови и кожи, но и непосредственно при прямом анализе лейкоцитов в мазках крови (хромосома Y при люминесцентной микроскопии ярко флюоресцирует).
Изучение строения и функционирования хромосом человека имеет большое теоретическое и практическое значение для медицинской генетики. Знание того, что представляет собой каждая хромосома человека в химическом, цитологическом и генетическом отношении, важно для правильного понимания происхождения хромосомных нарушений и обусловленных ими аномалий развития, а следовательно, и поиска путей исправления этих отклонений.
Хромосомные болезни клиницисты начали изучать еще до установления точного числа хромосом человека. Например, синдромы Клайнфелтера и Шерешевского — Тернера были четко описаны до открытия хромосомной этиологии этих заболеваний и хорошо известны врачам. К хромосомным болезням относят такие формы патологии, при которых наблюдаются, как правило, нарушения психики и множественные врожденные пороки различных систем организма человека. Генетической основой таких состояний являются хромосомные мутации — численные или структурные изменения хромосом, наблюдаемые в соматических или половых клетках.
Термин «болезнь» по отношению к хромосомным аномалиям, как аутосомных, так и половых хромосом, употребляется не совсем справедливо. Болезнь — это процессуальность, т. е. закономерная смена симптомов и синдромов во времени. Болезнь имеет продрому, начало, стадию полного развития и исходное состояние. Совокупность же специфических признаков, характеризующих любую хромосомную аномалию, является конституциональной, врожденной и признаки эти непрогредиентны.
Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в результате геномной и хромосомной мутаций в гаметах здоровых родителей или на первых делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так называемых полных, или регулярных, форм нарушения кариотипа, а соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются причиной возникновения соматического мозаицизма, или мозаичных организмов (наличие в организме двух или более клеточных линий с разным числом хромосом). Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и аутосом. Мозаики, как правило, имеют более «стертые» формы заболевания, чем люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. Так, ребенок с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь нормальный интеллект, но физические признаки этого заболевания остаются.
Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем более ярко выражен симптомоком- плекс той или иной хромосомной болезни. В некоторых случаях удельный вес аномальных клеток так невелик, что человек кажется фенотипически здоровым.
В некоторых случаях установить мозаицизм оказывается не так просто, поскольку клон аномальных клеток имеет в онтогенезе тенденцию к элиминации. Иначе говоря, число таких клеток может быть у взрослого человека относительно мало, в то время как в эмбриональный и ранний постнатальный период их удельный вес был достаточно велик, что привело к развитию выраженных клинических симптомов болезни. Однако, несмотря на известные трудности изучения мозаицизма, его открытие и исследование вносят ясность в проблему стертых и рудиментарных форм хромосомных болезней.
Уже описано много хромосомных аномалий человека.
По данным, приведенным в монографии Н. П. Бочкова (1978), хромосомных аномалий только гаметического происхождения насчитывается около 750, из них на долю структурных перестроек приходится более 700.
В основе классификации хромосомных болезней лежат типы мутаций. Хромосомные мутации (числовые или структурные) возможны в соматических или половых клетках, они возникают в результате . числовых или структурных изменений хромосом или их сочетания. Числовые изменения сводятся к наличию добавочных хромосом или отсутствию одной из хромосом. В первом случае говорят о трисомии по какой-либо из 23 хромосом, во втором — о моносомии. Реже можно наблюдать нарушение плоидности хромосомного набора (увеличение на полный гаплоидный набор). Такие геномные мутации чаще всего встречаются у спонтанных абортусов и могут быть представлены трипло- и тетраплоидией. Фенотипически это лица женского пола с задержкой роста и полового развития, нормальными наружными и недоразвитыми внутренними половыми органами. Характерным симптомом синдрома Шерешевского — Тернера является короткая шея с низкой линией роста волос на затылке и крыловидными складками кожи на шее, что придает больным вид «сфинкса».
Структурные изменения хромосом у человека хотя и встречаются намного реже, чем численные аберрации, представляют интерес как общетеоретический, так и клинический. Можно выделить два основных типа перестроек: внутрихромосомные и межхромосомные. В свою очередь перестройки могут быть сбалансированными, т. е. в геноме присутствуют все локусы, однако их расположение в хромосомах отличается от исходного нормального. Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением участков хромосомы. Внутрихромосомные перестройки, связанные с перестройками внутри одного плеча хромосомы, называются парацентрическими. Крайние участки без центромеры называются фрагментами и они обычно утрачиваются в ходе митоза.
Делеция — это утрата части хромосомы, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения с утратой сегмента, лежащего между разрывами. У человека известна делеция хромосомы 5. Такая делеция выражается в синдроме «кошачьего крика». (Укорочение на 1 /3 короткого плеча этой хромосомы приводит к тому, что у новорожденного имеются много аномалий, умственная отсталость, крик похож на кошачий, частота 1 /50 ооо— см. ниже.) Дупликация — это удвоение сегмента хромосомы, в результате чего клетка организма становится полиплоидной по данному сегменту. Если дупликация находится непосредственно за исходным участком хромосомы, то это называется тандем-дупликацией. Кроме того, дупликации могут быть локализованы в других участках хромосомы. Большинство таких перестроек летальны, а те индивиды, которые с ними выжили, как правило, не способны оставить потомство.
В случае инверсии участок хромосомы разворачивается на 180° и разорванные концы соединяются в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера, то такую инверсию называют перицентрической. Если инверсия затрагивает только одно плечо хромосомы, то она называется парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в обратном по отношению к исходному в хромосоме порядке.
К межхромосомным перестройкам относят транслокации — обмен сегментами между хромосомами. Различают следующие типы транслокаций: 1) реципрок- ная транслокация, когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами; 2) нереципрокная транслокация, когда сегмент одной хромосомы переносится в другую; 3) транслокация типа центрического соединения, когда после разрывов в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами таким образом, что их центромера соединяется, образуя одну. Транслокационный синдром Дауна возникает именно таким образом. При этом больные имеют выраженную симптоматику болезни Дауна, но в их кариотипе всего 46 хромосом, причем хромосом 21 и X — две, третья транслоцирована на хромосому группы D (возможно, хромосому 15). Исследование кариотипов их родителей показало, что чаще всего фенотипически нормальные матери имеют 45 хромосом и точно такую же транслокацию хромосомы 21, как и ребенок.
Выявление таких семейных транслокаций имеет огромное значение для медико-генетического консультирования, поскольку в анамнезе родителей не отмечаются какие-либо патологии. Прогноз для потомства в семье, в которой родился ребенок с транслокационной формой болезни Дауна, неблагоприятен. При гаметогенезе у матери возможно образование следующих типов гамет (вероятность появления каждой из них составляет 25%).

(показаны только хромосомы, которые вовлечены в транслокацию)
Очень редко больной может унаследовать подобную транслокацию от отца. Прогноз для потомства в этом случае такой же, как и при транслокации, полученной от матери.
Транслокация хромосомы 21 может произойти также и на хромосомы группы G (пары 21 и 22). Наконец, хромосомные болезни можно классифицировать по тому, какая из систем хромосом — половая или аутосомная — вовлекается в патологический процесс. До настоящего времени точной общепринятой классификации хромосомных болезней нет. Это связано со многими причинами, в частности, с тем, что патогенетические механизмы хромосомных нарушений еще не выяснены. Большинство хромосомных аберраций по-прежнему относят к группе синдромов. Лишь некоторые из них можно назвать болезнями. Это в полной мере справедливо для болезней Дауна и Клайнфелтера.
Врачу, в своей практике сталкивающемуся с хромосомными аномалиями, надо знать правила записи нормальных и аберрантных кариотипов. При описании кариотипа сначала подсчитывают общее число хромосом, а затем определяют его половую принадлежность:
46, XX — кариотип нормальной женщины;

46. XY — кариотип нормального мужчины;
47. XXY—кариотип синдрома Клайнфелтера;

45, ХО — кариотип синдрома Шерешевского — Тернера — одна из хромосом X отсутствует;
47, XYY — кариотип синдрома двойной хромосомы У. Аутосомы, как правило, описываются подробно только при наличии аберрации. Для того чтобы правильно записать формулу хромосомной перестройки, необходимо запомнить некоторые знаки, применяемые цитогенети-
ками: 1) хромосомные плечи, обозначаемые латинскими буквами «р» (короткое плечо) и «q» (длинное плечо), подразделяются на районы, а районы, в свою очередь, на сегменты — участки хромосом, четко различающиеся от соседних по интенсивности окраски; 2) районы и сегменты нумеруются арабскими цифрами от центромеры к теломере отдельно для каждого плеча. Например, символ 1р22 означает второй сегмент в районе 2 короткого плеча аутосомы 1.
Любому врачу необходимо знать формы записи как нормальных, так и аномальных кариотипов. При этом пользуются следующими правилами.

1. В самом начале указывается общее число хромосом.
2. Далее идет состав половых хромосом, например: 46, XX — нормальный женский кариотип; 46, YY — нормальный мужской кариотип; 47, XXY — синдром Клайн- фелтера.
3. Добавочная аутосома обозначается соответствующим номером и знаком «+», например, 47, XY, 21 Н             

мальчик с трисомией 21 (болезнь Дауна). Утрата целой хромосомы обозначается знаком «—», например, 45, XY, 21 — мужской кариотип с моносомией 21.

4. Короткое плечо хромосомы, как уже отмечалось, обозначается латинской буквой «р», длинное плечо - «д». Например, 46, XY, 5р — делеции короткого плеча хромосомы 5 (наблюдается при синдроме «кошачьего крика»).
5. Транслокация обозначается буквой «/» с расшифровкой в скобках, например, 45, XX, / (14 + 21) — женщина-носительница сбалансированной транслокации 14/ 21.
6. Присутствие более чем одной клеточной линии (мозаицизм) обозначается знаком дроби, например, 45, Х/46, АА—мозаик по синдрому Шерешевского - Тернера.

Имеются и другие символы, которые обозначают изохромосомы, кольцевые хромосомы, инверсии и др. В данной книге невозможно привести все правила записи перестроек и аномалий хромосом человека. В наиболее полном виде эти правила можно найти в монографии: «Основы цитогенетики человека» под редакцией А. А. Прокофьевой Бельговской (1969).
Какова же общая клиническая характеристика хромосомных болезней? Почти все они сопровождаются множественными нарушениями скелета, психики. Отме-
чаются врожденные пороки наружных и внутренних половых органов, их замедленный рост. Нарушается деятельность нервной, эндокринной и других систем, снижена генеративная функция, наблюдается четкое повышение смертности среди лиц с хромосомными аномалиями. По данным лаборатории тератологии и медицинской генетики Минского медицинского института (1976), около 40 врожденных пороков могут иметь диагностическое значение при различных хромосомных болезнях.
Диагностические признаки разделяются на 3 группы. А — комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки: физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа (деформация ушных раковин и их низкое расположение, микроцефалия, эпикант, высокое небо), косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких). В — признаки встречаются в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков этой группы при трисомии хромосомы 18 следует назвать долихоцефалию (89,6% случаев), флексорное положение кистей (96,1 %), «стопу-качалку» (76,2%), короткий и широкий 1 палец стопы (70,6% случаев); при трисомии по хромосоме 13 — расщелину верхней губы и неба (68,7% случаев), флексорное положение кистей (44,4%), косоглазие (31,4%), дефект скальпа (30,5 % случаев) и др. С — признаки характерны только для одной хромосомной аномалии, например, «кошачий крик» — при синдроме 5р —, алопеция при синдроме 18р.
Хромосомным болезням свойственна чрезмерная фенотипическая (клиническая) вариабельность. Часто при одних и тех же хромосомных аномалиях клинические признаки выражены по-разному. В качестве примера можно привести болезнь Дауна, при которой поражение психики проявляется слабоумием от легких до тяжелых степеней (дебильность — имбецильность — идиотия). Выраженность клинических проявлений хромосомных болезней зависит от многих причин, среди которых следует отметить генотипические и паратипические факторы, состав поражаемых генов, размер аберрации и индивидуальность хромосомы, процент мозаичных клеток
ill
в организме и т. д. Иногда при низком содержании мозаичных клеток клиническая картина бывает стертой. Это особенно часто наблюдается при мозаицизме по половым хромосомам. Обращает на себя внимание и то, что, как правило, клинические проявления у больных с аутосомными аберрациями намного тяжелее, чем у больных с нарушением в системе половых хромосом. Следовательно, жизнеспособность больных с аберрациями половых хромосом значительно выше. Среди новорожденных с хромосомными аберрациями около 50 % детей имеют аутосомные аномалии, а другие 50 % — аномалии по половым хромосомам, несмотря на то что система аутосом представлена 22 парами хромосом, а сис