НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВ


Семейный характер биохимических аномалий, обусловливающих тяжелые атипичные реакции на лекарства, проследить весьма сложно. Однако к настоящему времени описан ряд наследственных дефектов обмена, ведущих к медикаментозным идиосинкразиям. Рассмотрим некоторые из них.
В 1952 г. J. Bourne и соавт. описали случаи продолжительной остановки дыхания под действием широко применяемого в анестезиологии препарата суксаметония (дитилин, сукцинилдихолин). Вместо обычных 2—3 мин апноэ у лиц с парадоксальной реакцией продолжается до 2 ч и более. Биохимический анализ показал, что у них резко снижена активность одного из ферментов сыворотки крови — псевдохолинэстеразы (сывороточная холинэстераза), которая в норме быстро гидролизует суксаме- тоний с образованием неактивных продуктов. Атипич- ность псевдохолинэстеразы обусловлена изменениями ее аминокислотного состава и приводит к тому, что при нормальном содержании в сыворотке крови активность фермента приблизительно в 4 раза ниже нормы. Скорость гидролиза суксаметония у лиц с дефектным ферментом резко понижена, что и вызывает парадоксальную реакцию.
Семейные исследования показали [Bart Р.,              1971],
что у многих родственников лиц с повышенной чувствительностью к суксаметонию также снижена активность псевдохолинэстеразы. Полученные данные согласовывались с предположением об аутосомно-рецессивном моно- генном наследовании повышенной чувствительности к суксаметонию. Было постулировано существование доминантного гена Ей детерминирующего синтез фермента с нормальной активностью, и рецессивного гена ??, определяющего появление атипичной псевдохолинэстеразы. Таким образом, лица с повышенной чувствительностью к суксаметонию гомозиготны по рецессивному гену Е\ и обладают генотипом Е\аЕа. Выяснилось также [Simpson N., Kalow W., 1964], что в этой системе существует третий, так называемый молчащий аллель ?js, рецессивный по отношению к первым двум. Для лиц с генотипом ???? характерна полная или почти полная неактивность псевдохолинэстеразы, что обусловливает крайне высокую чувствительность к суксаметонию. Описаны и другие редкие формы сывороточной холинэстеразы, например форма, устойчивая к действию фторидов, в норме подавляющих активность фермента [Marcn J., 1970].
В большинстве популяций, в частности европейских, частота гетерозигот по гену Еа атипичной псевдохолинэстеразы не превышает 2—4% [PorterS., 1974]. Сле
довательно, частота клинически значимых гомозигот в этих популяциях составляет приблизительно 1:2500. Однако в некоторых популяциях частота гетерозиготных носителей гена Е\ существенно выше: в популяциях чехов и словаков — 7 %, евреев Ирана и Ирака — 10 %. Частота гомозигот в них также много выше и составляет около 1:400.
Отметим, что генетически обусловленную атипичную реакцию на суксаметоний необходимо отличать от аллергической реакции на этот препарат, при которой активность псевдохолинэстеразы нормальная. Так, С. Blery и соавт. (1978) наблюдали женщину, у которой при введении суксаметония не было апноэ, но появились цианоз, коллапс, тахикардия, что потребовало проведения соответствующих мероприятий. Авторы указывают, что аллергические реакции на суксаметоний не столь редки; хотя чаще наблюдаются реакции немедленного типа, вплоть до анафилактического шока, реакции замедленного типа — гиперемия, отеки также возможны.
Еще одним примером распространенных фармакоге- нетических дефектов является недостаточность глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) в эритроцитах. Этот фермент катализирует окисление восстановленного глутатиона.
Суть патологического процесса при недостаточности Г-6-ФДГ заключается в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитический криз) вследствие падения содержания восстановленного глутатиона, который не в состоянии обеспечить достаточную стабилизацию мембран эритроцитов. Перечислим лекарственные препараты, способные вызвать гемолиз у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ.
А. Препараты, вызывающие клинически выраженный гемолиз:

Б. Препараты, в некоторых случаях обладающие гемолитическим действием, но не вызывающие клинически выраженного гемолиза «в нормальных» условиях (например, при отсутствии инфекции):

Первое описание острого гемолиза эритроцитов среди американских негров в результате приема широко применяющегося противомалярийного препарата примахина принадлежит L. Cherman и соавт. (1937). Дальнейшие исследования показали, что у лиц с недостаточностью Г-6-ФДГ его активность не превышала 15 % нормы. Другая форма недостаточности Г-6-ФДГ, так называемая средиземноморская, была описана несколько позднее у коренных жителей Средиземноморского бассейна и Ближнего Востока. При этой форме активность фермента составляет около 4 % нормы и гемолитический криз вызывают не только многочисленные лекарственные препараты, но и употребление в пищу обычного в этих странах продукта — конских бобов. В связи с этим заболевание назвали фавизмом. Как отмечает И. И. Андреев (1965), фавизм может развиваться не только при повторном, но и при первом употреблении в пищу конских бобов. Как правило, болезнь начинается внезапно, возникают озноб, резкая адинамия, число эритроцитов падает до 2-106 — ЫО6 в 1 мкл, затем наступает коллапс. Реже начальные проявления связаны с головной болью, сонливостью, рвотой, т. е. с признаками начавшегося гемолиза эритроцитов. Часто болезнь возникает у детей 2—4 лет, но иногда заболевают грудные дети, матери которых ели конские бобы, сами оставаясь здоровыми.
При генетико-биохимическом изучении Г-6-ФДГ в семьях людей, подверженных гемолитическим кризам при приеме упоминавшихся выше лекарственных препаратов, установлено, что локус, контролирующий активность Г-6-ФДГ, находится в хромосоме Ху т. е. относится к признакам, сцепленным с полом. Ген, занимающий этот локус, представляет собой систему множественных аллелей, контролирующих варианты фермента: аллель G\] контролирует вариант В, определяющий нормальную активность фермента; аллель Go Детерминирует образование варианта А с почти нормальной активностью (90 % активного
сти варианта В); аллель Gamp;~ определяет вариант А с резко сниженной активностью Г-6-ФДГ у негров. Аналогичную роль у жителей Средиземноморья играет аллель G. mediterranean. Сцепление гена активности Г-6-ФДГ с хромосомой X ведет к тому, что мужчины могут иметь лишь два фенотипа (по отношению к определяемой активности Г-6-ФДГ) —нормальный В (или А) или «резко сниженный» А— (или mediterranean), а женщины могут обладать 6 различными фенотипами, контролируемыми соответствующими генотипами (см. ниже). Интересно отметить, что «патологический» фермент варианта А— по электрофоретической подвижности и некоторым кинетическим свойствам очень близок с Г-6-ФДГ формы А и В, т. е. с «нормальным». Различие между ними заключается прежде всего в стабильности. Оказалось, что в юных эритроцитах активность фермента формы А почти не отличается от таковой формы В. Однако в зрелых эритроцитах картина резко меняется. Это связано с тем, что период полужизни в эритроцитах фермента формы А приблизительно в 5 раз (13 дней) меньше, чем фермента формы В (62 дня). Таким образом, недостаточная активность Г-6-ФДГ формы А— есть результат значительно более быстрой, чем в норме, денатурации фермента в эритроцитах [Харрис Г., 1973].
Различные популяции чрезвычайно полиморфны по генам Г-6-ФДГ. Частота разных типов недостаточности Г-6-ФДГ колеблется в различных странах. Поэтому частота лиц, «отвечающих» гемолизом эритроцитов на действие соответствующих препаратов, варьирует от 0 до 15 %, а в некоторых местностях достигает 30 % [Siliano F. et al., 1972].
В СССР фавизм особенно распространен в Азербайджанской ССР. В 60-е годы в республике усилиями врачей были проведены социальные мероприятия, включая государственный запрет на выращивание конских бобов, что позволило значительно снизить частоту заболевания [Джавадов Р. Ш., 1966]. Однако миграция населения может привести к появлению наследственных болезней в местах, далеких от первоначального ареала. Например, случаи фавизма наблюдались даже в Ленинградской области [Медведь Р. И., Луганова И. С., 1969].
Описывая генетические нарушения обмена, влияющие на действие лекарственных препаратов, мы говорили о недостаточности количества или активности соответствующих ферментов. Однако в практике фармакогенетики есть противоположные примеры — нарушения обмена, связанные с избыточной активностью ферментов. Таковы два типа наследственного предрасположения к латентно протекающим печеночным порфириям, проявляющимся при приеме барбитуратов и некоторых других ксенобиотиков. Оба типа порфирий (острая интермиттирующая и variegata, различные как по клинической картине, так и по некоторым биохимическим признакам) детерминированы аутосомно-доминантными генами, обусловливающими значительнное повышение активности одного из митохондриальных ферментов печени — синтетазы а-ами- нолевулиновой кислоты. Ее функция в норме связана с синтезом а-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук- цинил-кофермента А, что и объясняет резко увеличенные количества а-аминолевулиновой кислоты и порфобилино- гена в печени и моче больных. Прием барбитуратов как фактора, реализующего соответствующее наследственное предрасположение, приводит к резкому увеличению содержания в печени и моче а-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена, что влечет за собой болезнь. Порфи- рии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке. Несколько десятков случаев острой порфирии описано и в нашей стране [Идельсон Л. И., 1967].
Возникновение и обострение болезни провоцируются не только барбитуратами (хотя ими чаще всего), но и сульфаниламидами, эстрогенами, мемпробаматом, гризео- фульвином. Картина заболевания весьма своеобразна, основная симптоматика складывается из резких абдоминальных болей, полиневрита, начинающегося с верхних конечностей, расстройств психики, эпилептиформных припадков. Больные нередко попадают в неврологическую или хирургическую клинику, где им назначают барбитураты. Это довольно быстро приводит к тяжелым последствиям, иногда к смерти.
Генетические нарушения, ведущие к изменению метаболизма лекарственных веществ, могут быть связаны не только с уменьшением или увеличением активности определенных ферментов. Известен случай их полного отсутствия. При генетически обусловленной акаталаземии в крови нет каталазы. Это резкое нарушение обмена детерминировано аутосомно-рецессивным геном. Акаталазе- мия, как, впрочем, и многие фармакогенетические дефекты, была открыта случайно отоларингологом S. Tokachara (1947) при лечении некрозов слизистых оболочек носоглотки и рта у девочки-японки. При орошении слизистых оболочек перекисью водорода у нее вместо пенообразо- вания кровь окрасилась в коричневый цвет. Впоследствии были описаны другие случаи акаталаземии. Клинически акаталаземия часто остается бессимптомной и лишь приблизительно в 50 % случаев у больных развиваются характерные некротические изъязвления слизистых оболочек рта, носа и носоглотки. Больные акаталаземией устойчивы к действию метилового спирта, так как именно каталаза разлагает его до токсичного формальдегида.
Таким образом, анализ причин атипичной реакции организма на медикаментозное воздействие позволяет сделать вывод, что с генетической точки зрения они близки врожденным дефектам обмена. Их основное отличие заключается в том, что фармакологенетический дефект проявляется при введении определенного лекарственного вещества. Вне этого контакта специфическое нарушение обмена может не проявляться, и человек остается клинически здоровым. 

Источник: Лильин Е. Т., Богомазов Е. А., Гофман-Кадошни- ков П. Б., «Генетика для врачей.» 1990

А так же в разделе «НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВ »