Цитокины — протеины с небольшой молекулярной массой, продуцируемые эукариотическими клетками. К цитокинам относятся интерлейкины, лимфокины, хемокины, факторы — стимуляторы клеток, интерфероны, факторы супрессии, факторы некроза опухолей и др. По своей активности цитокины превосходят такие биологически активные вещества, как гистамин, серотонин, гепарин. Цитокины действуют главным образом в зоне их образования в отличие от гормонов, которые транспортируются в любую точку организма. Они не менее активны, чем гормоны, но воздействуют, как правило, на клетки, расположенные рядом (паракринный эффект), или непосредственно на клетку, в которой они образовались (ауто- кринный эффект). Лишь некоторые из них (интерлейкин-1, фактор некроза опухолей) оказывают и общий, отдаленный от места образования цитокина эффект.
Большинство цитокинов и их рецепторы участвуют в иммунорегуляции и гемопоэзе (табл. 7.34). Неотрегулированная экспрессия различных цитокинов выявляется при воспалительных заболеваниях, аутоиммунных процессах, гемопоэтических новообразованиях, включая множественную миелому, и злокачественных новообразованиях. Печень — основной орган, обеспечивающий клиренс циркулирующих цитокинов; ишемия, токсическое повреждение печени мешают элиминации цитокинов, приводя к повышению их уровня в крови.
Современные представления о патогенезе сепсиса и других критических состояний (острая печеночная недостаточность, острый панкреатит, острая кишечная непроходимость и др.) основываются на цитокиновой теории (Шляпников С.А. и др., 1997; Hack С.Е. et al,, 1992; Lowry S.F. et al., 1993]. Цитокинам отводится ведущая роль в развертывании медиаторного механизма сепсиса. При сепсисе имеет место неотрегулированная экспрессия различных цитокинов, поэтому с целью коррекции нарушений функций макрофагов иммуномодуляторами необходимо подходить к оценке нарушений соотношения цитокинов комплексно и анализировать их уровни в динамике. Считается, что ведущую роль в развитии генерализованного воспалительного каскада при сепсисе играют такие цитокины, как TNF-a, IL-lp, IL-2, IL-6, IL-8.

Функция мон оцитов/ма крофа го в	Цитоки н ы -эффекторы
Гемоп озтич еская Иммуностимулирующая Провосп ал ительная Иммуносупрессивная Противовоспалителъная	Г-КСФ, ГМ-КСФ, IL-1, IL-3, IL-6, IL-12, TNF-a IL-la,p, IL-3, IL-6, IL-12,1L-15, TNF-a IL-I, IL-6, IL-8, TNF-a IL-10 IL-6, IL-10

Фактор некроза опухолей (TNF-альфа) в сыворотке
Содержание TNF-альфа в сыворотке в норме — 0—87 пкг/мл.
Фактор некроза опухолей, или кахектин, представляет собой негликозилированный белок. Название этого белка произошло от его противоопухолевой активности, связанной с геморрагическим некрозом. Фактор некроза опухолей синтезируется активированными макрофагами. Он обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и провос- палительным эффектом. Участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете. TNF-альфа обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом в отношении некоторых опухолей. Уничтожение опухолевых клеток осуществляется TNF-альфа интрацеллюлярно. TNF-альфа стимулирует макрофаги. Повышая защитные возможности организма, он способен вызывать кахексию путем ингибирования липопроте- инлипазы. Может действовать независимо и в соединении со множеством других факторов, чтобы повлиять на фенотип и метаболизм клеток любой ткани. Последствия выхода эндогенного TNF-альфа могут быть полезными для больного или, наоборот, угрожающими его жизни. Это зависит от количества, длительности и распределения высвобожденного цитокина.
Основными действиями TNF-альфа являются следующие:

• стимуляция эндотелия и макрофагов на выделение «патологического» N0 (оксид азота), что приводит к стойкому нарушению гемодинамики;
• увеличение адгезии нейтрофилов к сосудистой стенке и их миграция в ткани при воспалении и повреждении;
• метаболические и структурные повреждения самой эндотелиальной клетки;
• увеличение проницаемости самих мембран;
• стимуляция образования эйкосаноидов (простагландины, простациюшн, тромбоксан, лейкотриены, эпоксиды).

При нормальном ответе на любой инфекционный процесс основной задачей TNF- альфа является защита организма от чужеродного антигена — бактерий. В таких случаях под влиянием TNF-альфа стимулируется N0, который активно соединяется с железосодержащими ферментами бактерий, иммобилизуя или убивая их.
В высокой концентрации TNF-альфа способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, он вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микрот- ромбообразование (Д ВС-синдром). TNF-альфа увеличивает синтез IL-6 и IL-8, являющихся мощными аттрактантами для нейтрофилов [Semiatkowsky A. et al., 1995]. Повышение уровня TNF-альфа у больных сепсисом носит фазный характер. Снижение содержания в крови TNF-альфа при упорной инфекции отражает несостоятельность системы защиты организма [Pinsky M.R. et al., 1993]. У большинства больных сепсисом в начальных стадиях выявляется устойчивое повышение в крови TNF-альфа, 1Ь-1бета, IL-6 [Тимохов В С и др., 1997; Taveiraq D.A. et al., 1993]. L.C. Casey и соавт. (1993) при исследовании цитокинового профиля у 97 пациентов с септическим синдромом выявили повышение уровня TNF-альфа у 54 %, IL-1 — у 37 %, IL-6 — у 80 %; у 89 % больных выявлен высокий уровень эндотоксина в плазме. Изменения концентрации фактора некроза опухолей при различных заболеваниях представлены в табл. 7.35.

Повышение концентрации	Снижение концентрации
Гиперактивность иммунной системы при аллергических и аутоаллергических заболеваниях Активация антитрансплантационного иммунитета, криз отторжения донорских органов у реципиентов Иммунный ответ на тимусзависимые антигены при остром периоде первичной инфекции	Онкологические заболевания Вторичные иммунодефицитные состояния, СПИД Тяжелые вирусные инфекции Тяжелые ожоги, травмы Лечение цитостатиками, иммунодепрессантами, кортикостероидами

Интерлейкин-2 (IL-2) в сыворотке
Содержание IL-2 в сыворотке в норме — 0,5—2,5 Е/мл.
Интерлейкин-2 — растворимый гликопротеид. Играет центральную роль в регуляции клеточного иммунитета. Вырабатывается активированными С04+Т-лимфоцитами, трансформированными Т- и В-клетками, лейкемическими клетками, лимфоцитарными активированными киллер-клетками и натуральными киллер-клетками. IL-2 вызывает антигенную пролиферацию всех субпопуляций Т-клеток. Клетки в покое его не продуцируют. Интерлейкин-2 действует, связываясь с рецептором к интерлейкину-2, который бывает почти исключительно на Т-клетках. IL-2 является фактором роста Т-клеток, которые принимают активное участие в противоопухолевом, противовирусном и антибактериальном ответах. Он позволяет усилить защиту организма от инфекционных заболеваний путем запуска только тех клеток, которые активны в отношении микроорганизмов и вирусов. IL-2 участвует в развитии септического шока, усиливает проницаемость кишечной стенки, способствуя тем самым вовлечению кишечной микрофлоры в септический процесс [Reynolds J.V. et al., 1995]. По мере прогрессирования сепсиса уровень IL-2 в крови снижается, что требует проведения его коррекции. Заболевания и состояния, при которых изменяется содержание IL-2 в сыворотке, представлены в табл. 7.36.
Таблица 7.36. Заболевания н состояния, при которых изменяется содержание IL-2 в сыворотке

Повышение показателя	Снижение показателя
Гиперактивность иммунной системы при аллергических и аутоаллергических заболеваниях Активация антитрансплантационного иммунитета, криз отторжения донорских органов у реципиентов Иммунный ответ на тимусзависимые антигены при остром периоде первичной инфекции	Онкологические заболевания Вторичные иммунодефицитные состояния СПИД Врожденные дефекты иммунной системы (первичные иммунодефицитные состояния) Тяжелые вирусные инфекции Тяжелые ожоги, травмы Лечение цитостатиками и иммунодепрессантами, облучение ионизирующей радиацией

Интерлейкин-б (IL-б) в сыворотке
Содержание IL-б в сыворотке в норме — 0—33 Е/мл.
Интерлейкин-6 имеет ряд других названий — фактор дифференциации В-клеток, цито- литический дифференцирующий фактор Т-клеток, тромбопоэтин и др. IL-6 продуцируется многими типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, он постоянно присутствует или возникает в ответ на стимулирование IL-1 и фактором некроза опухолей. Основным источником IL-6 являются стимулированные моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. После стимуляции его могут вырабатывать также макрофаги, Т-клетки, В-клетки и грануло- циты. IL-6 обнаруживается у человека в сыворотке, цереброспинальной жидкости и материнском молоке. Он играет важную роль в защитных механизмах, включая иммунный ответ, острофазовые реакции и гемопоэз [Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1996].
Уровень IL-6 повышается при воспалительных процессах; его определение и мониторинг является более чувствительным тестом, чем С-реактивный белок, особенно на ранних стадиях воспалительного процесса. Повышение уровня IL-6 в крови и моче наблюдается у больных с гломерулонефритами. Имеется корреляция между уровнем IL-6 в моче и стадией гломерулонефрита. У больных после трансплантации почки острый пикообразный подъем уровня IL-6 в крови и моче указывает на отторжение почки. Повышенное содержание 1L-6 в крови определяется у больных ХПН и при гемодиализе.
Высокие уровни IL-6 в крови отмечаются при болезни Крона, но не при язвенном колите, что имеет важное значение для дифференциальной диагностики этих заболеваний.
При менингитах повышенные значения IL-6 выявляются в цереброспинальной жидкости. Повышенный уровень IL-6 в крови коррелирует с тяжестью множественной миеломы и лейкемии. Подобные изменения концентрации IL-6 в крови отмечаются при аутоиммунных заболеваниях, саркоме Капоши.
Интерлейкин-8 (IL-8) в сыворотке
Содержание IL-8 в сыворотке в норме — 146—172 Е/мл.
IL-8 может продуцироваться многими клетками {моноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, синовиоциты, хондроциты, кератиноциты) в ответ на цитокиновые инициаторы. IL-8 был также выделен из различных опухолевых клеток. Т-лимфоциты реагируют на малые дозы IL-8. IL-8 стимулирует нейтрофилы к направленной миграции. Он также индуцирует дегрануляцию нейтрофилов {Потапнев М.П., 1996].
При ревматоидном артрите повышается концентрация IL-6 и IL-8 в крови, наиболее высокие цифры отмечаются в период обострения. Цитокины влияют на пролиферацию синовиальных клеток у больных полиартритом. Повышенный уровень IL-8 в крови является маркером гепатоцеллюлярной карциномы. У больных алкогольным гепатитом уровень IL-8 в крови также повышается. 1L-8 играет иммунорегуляторную роль в патогенезе воспалительного процесса при заболеваниях кишечника, поэтому этот цитокин может быть использован в качестве маркера воспалительных заболеваний кишечника. Локальная продукция IL-8 в пораженных клубочках участвует в патогенезе гломерулонефрита. Измерение IL-8 в моче может быть полезным для мониторинга гломерулонефрита. Обострение заболевания сопровождается повышением выделения IL-8 с мочой; во время ремиссии, наоборот, его концентрация снижается. При псориазе уровень IL-8 в крови снижен.
Колониестимулирующий фактор (КСФ) в сыворотке
Содержание КСФ в сыворотке в норме — 0—4 пкг/мл.
Колониестимулирующий фактор — пептид, вырабатываемый активированными Т-лим- фоцитами, фибробластами и фагоцитами. Усиливает пролиферацию гранулоцитов и макрофагов. Применяется для комплексной оценки иммунного статуса больного. Повышение концентрации колониестимулирующего фактора отмечается при гиперактивности иммунной системы при аллергических и аутоаллергических заболеваниях, при активации антитранс- плантационного иммунитета, кризе отторжения донорских органов у реципиентов, при иммунном ответе на тимусзависимые антигены в остром периоде первичной инфекции.
Фибронектин в плазме
Содержание фибронектина в плазме в норме — 200—-400 мкг/мл.
Известны две формы фибронектина — тканевая и циркулирующая. Тканевый фибронектин обеспечивает непроницаемость волокон и соединений клеток, а циркулирующий вызывает адгезию материалов, подлежащих уничтожению, к макрофагам, эндотелию и другим клеткам.
Практический опыт многих исследователей в последние годы говорит о том, что фибронектин и фибронектинопатия являются надежными критериями сепсиса. Являясь поливалентным лигандом, фибронектин способен связываться со многими биологически активными макромолекулами различной химической природы — с нативным и денатурированным коллагеном; фибриногеном и фибрином, гепарином, XII фактором свертывания, внутриклеточным актином, нативной и денатурированной ДНК, а также большинством грамположи- тельных и некоторыми грамотрицательными бактериями. Фибронектин участвует в регуляции клеточной пролиферации, необходим для «узнавания» коллоидов макрофагами, и его содержание в крови может служить показателем функциональной активности РЭС. У больных с септическим процессом выявляется резкое снижение уровня фибронектина в плазме крови. Возможно, что снижение фибронектина связано с тем, что в процессе развития болезни микробные токсины, продукты нарушенного обмена веществ не только способствуют повышенному потреблению фибронектина, но и подавляют его синтез. Нехватка фибронектина, согласно классификации С. Solberg (1972), может быть отнесена к иммунодефицитным состояниям, связанным с дефицитом сывороточных опсонинов. Установлено, что чем тяжелее протекает сепсис, тем значительнее падает уровень плазменного фибронектина.