Гормональные изменения при гиперандрогенемии выражаются в следующем: рост уровня андрогенов приводит к усиленному их превращению в периферической жировой ткани в эстрогены, что влечет за собой ациклическое увеличение амплитуды и частоты импульсов высвобождения ЛГ в гипоталамусе, таким образом высвобождение ФСГ блокируется. Вследствие снижения уровня секреции ФСГ гранулезные клетки получают незначительную стимуляцию,
что вызывает недостаточность эстрадиола в сочетании со стимуляцией продукции андрогенов клетками внутренней оболочки стенки фолликула, определяемой относительным повышением уровня ЛГ. Данный дисбаланс эстрадиола и андрогенов в пользу андрогенов тормозит рост фолликулов на преантральной стадии и в итоге способствует формированию фолликулярной атрезии. Повышенный уровень андрогенов провоцирует развитие прогрессивного фиброза капсулы яичников, приводя их тем самым к состоянию поликистоза, которое также называется «синдромом поликистозных яичников». В яичниках происходит утолщение белочной оболочки, наблюдается множество субкапсулярных кист, повышенное количество атретичных фолликулов, однослойность расположения гранулезных клеток, а также гиперплазия внутренней оболочки и стромы (Хейфец С.Н., Иванова Е.Г., 1995]. Источниками усиленной секреции андрогенов могут быть яичники, а также кора надпочечников.
Яичниковая гиперандрогенемия
Наиболее распространенная причина яичниковой гиперандрогенемии — синдром поликистозных яичников; менее часто встречающаяся — андроген продуцирующая опухоль. Синдром поликистозных яичников является универсальным проявлением гиперандрогенемии любого генеза.
Синдром поликистозных яичников (синдром Штейн а—Л евента- л я). В основе типичной формы синдрома поликистозных яичников лежит первичный, генетически обусловленный дефицит ферментов яичников. Чаще всего нарушается один из заключительных этапов стероидогенеза — на уровне 19-гидроксилазы: недостаточность этого фермента блокирует превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В результате накапливается тестостерон, в значительно меньших количествах — андростендион. а продукция эстрогенов в яичниках резко снижается и находится в прямой зависимости от степени недостаточности 19-гидроксилазы. Другой ферментный дефект — недостаточность р-ол-дегидроге- назы. В этом случае биосинтез стероидов происходит другим путем, и в крови определяется очень высокий уровень ДГЭА и андростендиона и значительно повышенный — тестостерона. Продукция эстрогенов при недостаточности 3-р-ол-дегидрогеназы выше, чем при недостаточности 19-гидроксилазы, и в большинстве случаев достигает почти нормального уровня.
Нарушение биосинтеза половых стероидов в яичниках обусловливает (по механизму обратной связи) дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы.
В крови выявляется увеличение уровня андрогенов (тестостерон, андростендион) с преобладанием андростендиона; увеличение концентрации Л Г, проба с ГРГ свидетельствуют о высокой чувствительности ЛГ при нормальном уровне ФСГ и пролактина; соотношение ЛГ/ФСГ значительно увеличено (до 5, при норме менее 1,5). Уровень эстрадиола в крови у больных с синдромом Штейна—Левенталя соответствует, как правило, этому показателю у здоровых женщин в раннюю фолликулиновую фазу цикла или снижен. Содержание ДГЭА-С в крови и 17-КС в моче в пределах нормы. При пробе с дексаметазоном экскреция 17-КС с мочой снижается менее чем на 50 %, что подтверждает овариальный генез гиперандрогенемии. Более точной для установления источника гиперандрогенемии являются проба с подавлением функции коры надпочечников дексаметазоном и стимуляция на этом фоне функции яичников ХГ.
Синдром овариальной гиперандрогенемии опухолевого генеза. Вирилизируюшие опухоли — это гормонально-активные новообразования яичников, секретирующие мужские половые гормоны — тестостерон, андростендион, ДГЭА. Вирилизируюшие опухоли яичников относятся в основном к новообразованиям стромы полового тяжа, которые объединяют гормонпродуцирующие и гормонзависимые опухоли сложного генеза; и в единичных случаях — к группе липоидно-клеточных опухолей.
Основным проявлением андрогенпродуцируюших опухолей яичников является высокий уровень тестостерона в крови (в 10—12 раз выше нормы). Уровень повышения тестостерона определяет выраженность вирильного синдрома. Корреляции между содержанием тестостерона в крови и размерами опухоли обычно нет. При пробе с дексаметазоном и ХГ значительно повышенное исходное содержание тестостерона в крови достоверно не изменяется.
Концентрация эстрадиола в крови обычно в норме, очень редко снижена, а при смешанной андрогенэстрогенной секреции — повышена.
При исследовании гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ) в крови у больных с андроген- продуцирующими опухолями яичников их уровень находится в пределах нормальных значений, реже выявляют снижение ФСГ, и в отдельных случаях их уровень превышает норму. Довольно часто уровень пролактина в крови повышен.
Синдром поликистозных яичников центрального генеза
Синдром поликистозных яичников центрального генеза обусловлен нарушениями гормонального баланса вследствие первичной гиперсекреции гонадотропных гормонов. Нередко нарушения регуляторных функций ЦНС возникают как результат острой или хронической инфекции, либо интоксикации (частые ангины, ревматизм, туберкулез), а также психической травмы. В результате нарушается секреция гонадотропных гормонов и моноаминов, особенно дофамина и серотонина. Увеличивается секреция Л Г с неупорядоченными ее колебаниями; может снижаться ФСГ и как результат нарушение соотношения ЛГ/ФСГ, оптимальное значение которого, необходимое для роста и развития фолликулов и наступления овуляции, не превышает 1,5. При синдроме поликистозных яичников это соотношение достигает 3 и более. Существенную роль в патогенезе развития синдрома поликистозных яичников центрального генеза играет пролактинемия, которую обнаруживают у 30 % всех больных с данным синдромом [Серов В.Н. и др., 1995]. Изменение секреции гонадотропинов и пролактина ведет к неадекватной стимуляции яичников. В результате страдает фолликулярный аппарат, уменьшается число созревающих фолликулов и нарушается синтез половых гормонов: увеличивается синтез тестостерона и снижается — эстрадиола. Высокий уровень пролактина в крови поддерживает гиперандрогенемию.
У большей части больных выявляют незначительное повышение уровня Л Г в крови и снижение ФСГ, отношение ЛГ/ФСГ в 4—5 раз выше нормы, уровень пролактина в норме. Для других больных характерно повышение уровня ЛГ, ФСГ и пролактина в крови. Соотношение ЛГ/ФСГ повышено в 3—4 раза. Уровень тестостерона повышен, а эстрадиола снижен или на нижней границе нормы. Экскреция 17-КС с мочой и уровень ДГЭА-С в крови в пределах нормы.
Надпочечниковая гиперандрогенемия
Наиболее частой причиной надпочечниковой гиперандрогенемии является адрено-ге- нитальный синдром (АГС). Андроген продуцирующие опухоли надпочечников редки.
Полный энзиматический блок отдельных ступеней стероидогенеза сопровождается развитием клинической картины АГС уже в детском возрасте; у взрослых пациенток, как правило, имеется легкий, т.е. неполный, дефицит ферментов, что не влечет за собой ярких клинических проявлений гиперфункции и гиперплазии коры надпочечников. Ферментативные дефекты (дефицит 21-гидроксилазы, 11 -(5-гидроксил азы, З-р-гидроксистероидцегидрогеназы) приводят к частичной или полной блокаде синтеза глюкокортикоидов; это в свою очередь влечет за собой накопление предшественников синтеза гормонов, таких, как прегненолон, прогестерон, 17-а-гидроксипрогестерон, которые используют для избыточной продукции андрогенов.
Достаточно часто наблюдается комбинация надпочечниковых и яичниковых причин гиперандрогенемии, поскольку сама по себе гиперандрогенемия способствует повышению уровня образования андрогенов в яичниках вследствие стимуляции секреции ЛГ, описанной выше. С меньшей частотой встречаются случаи надпочечниковой гиперандрогенемии, вызванной АКТГ-продуцирующими опухолями (болезнь Иценко—Кушинга).
Диагностика заболевания предусматривает исследование и оценку широкого спектра гормонов: тестостерона, андростерона, ДГЭА-С, пролактина, ФСГ, ЛГ, АКТГ, кортизола, 17-а-гидроксипрогестерона и ССГ.
ДГЭА-С на 95 % синтезируется в надпочечниках и лишь на 5 % в яичниках, поэтому его определение в крови позволяет отдифференцировать происхождение андрогенов. Определение 17-а-гидроксипрогестерона выполняет аналогичную диагностическую функцию. Помимо перечисленных диагностических тестов, применяют пробу Абрахама с дексамета- зоном. Дексаметазон как высокоэффективный синтетический глюкокортикоид подавляет высвобождение АКТГ из передней доли гипофиза и тем самым выключает стимулирующее действие АКТГ на синтез стероидов в коре надпочечников. Если андрогены имеют надпочечниковое происхождение, возникает прогрессивное долгосрочное падение уровня надпочечниковых андрогенов.
Сочетанная форма синдрома поликистозных яичников
Достаточно часто наблюдается комбинация надпочечниковых и яичниковых причин гиперандрогенемии. Запуск механизмов повышенной секреции андрогенов надпочечниками может осуществляться в пубертатном возрасте, когда повышается содержание над
почечниковых андрогенов, не зависимых от секреции АКТГ. Повышенный уровень надпочечниковых андрогенов влечет за собой повышение уровня образования андрогенов в яичниках, которое в свою очередь вызывает стимуляцию секреции Л Г, К повышению уровня Л Г ведет не непосредственно гиперандрогенемия, а избыток эстрона, образующийся в результате периферического метаболизма (особенно в жировой ткани) андрогенов в эстрогены.
Диагностика заболевания предусматривает исследование и оценку широкого спектра гормонов: тестостерона, андростерона, ДГЭА-С, пролактина, ФСГ, ЛГ, АКТГ, кортизола, 17-а-гидроксипрогестерона, 17-КС и ССГ.
Уровень ЛГ в крови повышен, однако его повышение менее выражено, чем у больных с синдромом Штейна—Левенталя. Концентрация ФСГ снижена, отношение ЛГ/ФСГ составляет в среднем 3,2. Содержание пролактина в крови в норме. Уровень тестостерона в крови умеренно повышен, а эстрадиола снижен. Экскреция 17-КС с мочой и уровень ДГЭА-С в крови повышены. Определение ДГЭА-С в крови позволяет отдифференцировать происхождение андрогенов.