Известно, что кортикостероиды пассивно проникают через клеточную мембрану и связываются с глюкокортикоидным рецептором, который находится в цитоплазме клетки. В настоящее время открыт только один класс глюкокортикоидных рецепторов, встречающийся в клетках различных тканей.              .
Показано, что наибольшее количество глюкокортикоидных рецепторов имеется на эпителиальных клетках дыхательных путей и эндотелиальных клетках бронхиальных сосудов.
Структурно глюкокортикоидный рецептор состоит из нескольких частей (доменов), каждый из которых выполняет свою функцию (рис. 45). Та часть молекулы глюкокортикоидного рецептора, которая связывается с гормоном, находится в С-концевом участке. В средней части глюкокортикоидного рецептора имеются два пальцевидных отростка, роль которых состоит в связывании с ядерной ДНК клетки- мишени. Каждый из этих отростков сформирован молекулой Zn, связанной с четырьмя цистеиновыми остатками, получивших образное название "цинковые пальцы".
Функция N-концевой части молекулы глюкокортикоидного рецептора сводится к связыванию с факторами транскрипции и активации генов после встраивания комплекса рецептор — гормон в ядерную

Рис. 45. Структура глюкокортикоидного рецептора.
ДНК. Активация генов приводит к реализации клеткой специфических кортикостероидных эффектов.
Таким образом, у глюкокортикоидного рецептора можно выделить три основные функции:

1. Связывание гормона;
2. Связывание с определенными участками ДНК (фиксация);
3. Активация генов.

Неактивированый глюкокортикоидный рецептор (не связанный с гормоном) входит в состав белкового комплекса, который состоит из молекулы белка теплового шока молекулярной массой 90 KD (hsp90), белка под названием иммунофиллин и нескольких белков, обладающих ингибиторным влиянием на глюкокортикоидный рецептор.
Молекула hsp90 действует как молекулярный шаперон — не позволяет рецептору проникнуть в ядро клетки, не связавшись прежде с гормоном (шаперон — в старину пожилая дама или кавалер, сопровождающие и поддерживающие молодую девушку на светском балу). При связывании гормона с рецептором происходит диссоциация молекулы hsp90, после чего активированный комплекс рецептор — гормон может проникнуть в ядро и связаться с ДНК.
Таким образом, глюкокортикоиды реализуют свое действие на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами и активируя их. Последние прямым или непрямым способом регулируют транскрипцию определенных генов. Установлено, что, обладая способностью к транслокации (передвижению) в ядре, активированный комплекс гормон-рецептор "держит" под своим прямым контролем от 10 до 100 генов на клетку, либо индуцируя "работу" гена, либо подавляя (репрессируя) ее (рис. 46). На рисунке показано, что после связывания гормона с рецептором, молекула hsp90 диссоциирует и активированный комплекс гормон — рецептор связывается с ядерной ДНК. Здесь, "пе-

Рис. 46. Классическая модель действия глюкокортикоидов (геномный эффект).
редвигаясь" по ДНК, комплекс гормон — рецептор может либо индуцировать гены, повышая продукцию соответствующих белков (например, липокортина-1; бета2-адренорецепторов); либо репрессировать продукцию других белков (например, цитокинов, индуцибельной NO- синтетазы, индуцибельной циклоксигеназы-2). Такой механизм действия назван геномный эффект глюкокортикоидов.
Активированный комплекс гормон — рецептор может связываться с другими транскрипционными факторами, находящимися в цитоплазме, и "включать" так называемый негеномный _ противовоспалительный эффект.
Одним из таких цитоплазматических факторов транскрипции является нуклеарный фактор каппа-В (рис. 47). Этот NF-kB активируется очень многими провоспалительными сигналами, такими как провоспалительные цитокины, активаторы протеинкиназы С, вирусы, ок-

Рис. 47. Подавление некоторых провоспалительных эффектов в результате связывания активированного комплекса гормон — рецептор с фактором транскрипции NF-kB (негеномный эффект глюкокортикоидов):
iNOS — индуцибельная NO-синтаза; iCOX-2— индуцибельная циклоксигеназа-2; PLA, — фосфолипаза А2.
сиданты. В настоящее время считается, что NF-kB играет важнейшую роль в развитии хронического воспаления, в том числе при бронхиальной астме.
После активации NF-kB индуцирует "работу" самых различных генов, включая гены провоспалительных цитокинов, хемокинов, воспалительных ферментов, адгезивных молекул и воспалительных рецепторов. Активированный комплекс глюкокортикоидный рецепторгормон, связываясь с NF-kB, не позволяет ему фиксироваться в ядерной ДНК, что подавляет развитие различных аспектов воспаления (негеномный эффект глюкокортикоидов).
Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикоидов обусловлен двумя механизмами:

1. Усилением транскрипции противовоспалительных генов;
2. Подавлением транскрипции провоспалительных генов.