Из всех предложенных кальцийблокирующих препаратов широко применялись (и были одобрены Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) для лечения сердечных аритмий только два: верапамил и дилтиазем. У многих других кальцийблокирующих средств (типа нифедипи- на) доминирует вазодилатирующее действие, и рефлекторный ответ на расширение сосудов препятствует или устраняет элек- трофизиологические эффекты препарата на сердце. Вот почему в данной главе представлены лишь верапамил и дилтиазем.
Клиническая фармакология верапамила и дилтиазема
Более 90 % верапамила абсорбируется после однократного приема препарата внутрь, но печеночный метаболизм первого прохождения снижает биодоступность до 20—35 %. Примерно 90 % препарата связывается с белками. При постоянном применении период полувыведения составляет 5—12 ч. Незначительное количество верапамила экскретируется с мочой в неизмененном виде. Для экстренного купирования реципрокных суправентрикулярных аритмий верапамил вводят внутривенно струйно.
Дилтиазем также хорошо абсорбируется, но, как и верапамил, подвергается метаболизму первого прохождения, уменьшающему биодоступность приблизительно до 40 %. Препарат на 70—80 % связывается с белками. Дилтиазем метабо- лизируется в печени; период его полувыведения — около 3,5 ч. Дилтиазем, выпускаемый в форме для внутривенной инфузии,
иногда используется для контроля сердечного ритма при фибрилляции или трепетании предсердий.
Дозировка
Обычная доза верапамила — 240—360 мг/день в 3 приема, дил- тиазема — 180—360 мг/день в 4 приема. У обоих препаратов имеются ретардированные формы, которые можно принимать 1 или 2 раза в день.
Верапамил также вводят внутривенно струйно в дозе 5—10 мг в течение 2 мин; через 10 мин болюс можно повторить.
Дилтиазем вводят сначала внутривенно струйно 0,25 мг/кг (примерно 20—25 мг) в течение 2 мин, а затем инфузию осуществляют со скоростью 10 мг/ч. Скорость инфузии можно титровать (в зависимости от частоты сердечного ритма), однако она не должна превышать 15 мг/ч. Не рекомендуется проводить непрерывную инфузию дилтиазема в течение более чем 24 ч, поскольку последствия длительного внутривенного использования препарата не изучены.
Электрофизиологические свойства кальцийблокирующих препаратов
Кальцийблокирующие средства ингибируют медленные кальциевые каналы, ответственные за деполяризацию синоатриального (СА) и атриовентрикулярного (АВ) узлов. Таким образом, основные электрофизиологические эффекты блокаторов кальциевых каналов ограничены двумя этими структурами. Верапамил и дилтиазем подавляют автоматизм, замедляют проведение и увеличивают рефрактерность в СА- и АВ-узлах. Оба препарата поэтому особенно эффективны при аритмиях, вовлекающих АВ-узел в петлю риентри.
Как правило, влияние кальциевых блокаторов на предсердный и желудочковый миокард минимально или отсутствует вовсе. Однако медленные кальциевые каналы являются необходимым компонентом для развития как ранних (РСД), так и поздних (ПСД) следовых деполяризаций. Соответственно блокаторы кальциевых каналов способны подавлять следовые деполяризации и аритмии, которые они вызывают.
Не исключено, что кальциевые каналы иногда могут быть ответственны за образование локальных зон медленного
проведения в желудочках. Поэтому в относительно редких ситуациях блокаторы кальциевых каналов используются для лечения желудочковых аритмий (см. ниже, а также главу 12).
Как и антиаритмические препараты класса I, блокаторы кальциевых каналов демонстрируют прямую зависимость эффекта от частоты — их способность к блокированию и связыванию кальциевых каналов возрастает при повышении частоты сердечного ритма.