Эффективная иммунизация организма против вирусных инфекций тесно связана с их пато- и иммуногенезом. Поэтому рациональное проведение вакцинации, а также максимальная ее эффективность требуют изучения иммунологических и патогенетических основ инфекционного процесса.
Выздоровление от вирусной инфекции обеспечивают, по крайней мере, три феномена:

1. подавление репродукции вируса и нейтрализация инфекционности вирионов;
2. разрушение инфицированных клеток;
3. образование интерферона.

Иммунный цитолиз инфицированных вирусом клеток является существенным фактором в выздоровлении от вирусной инфекции, в основе которого лежат различные процессы, включающие Тц-клетки (антителозависимая, компле- ментзависимая цитотоксичность). Циркулирующие антитела играют важную роль в выздоровлении от многих генерализованных инфекций (пикорна-, тога-, флави-, парвовирусной и других инфекций). Менее важная роль Т-лимфоцитов связана с тем, что иммунодоминантные Тц-детерминанты часто находятся на консервативных белках, локализованных внутри вириона или на неструктурных
вирусных белках, которые находятся только в инфицированных клетках. При генерализованных инфекциях вирус могут нейтрализовать только те антитела, которые связываются с рецепторами поверхности вириона, которыми они прикрепляются к клетке и блокируют адсорбцию и проникновение вируса в клетку. Некоторые моноклональные антитела, не обладающие нейтрализующей активностью, могут способствовать выздоровлению — предположительно, благодаря антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, комплемент-зависимому лизису антителами. В присутствии антител макрофаги могут поглощать и переваривать инфицированные вирусом клетки.
NK-клетки активируются интерфероном или непосредственно вирусными гликопротеинами. Они не обладают иммунологической специфичностью, но преимущественно лизируют клетки, инфицированные вирусом.
Изучение патогенеза вирусных инфекций выявило различные стратегии, используемые вирусами для того, чтобы избежать защитной реакции организма. Организм, в свою очередь, использует различные иммунные механизмы для преодоления «изощрений» в реализации патогенного потенциала вирусов.
Ниже приведены основные примеры стратегии вирусов, направленные на преодоление или снижение иммунологического прессинга со стороны хозяина [1135, 1178, 1427].

1. Репликация без цитопатогенного действия

Аренавирусы и хантавирусы, например, вызывают хронические инфекции у грызунов без гибели клеток, в которых они размножаются. Инфекция, как правило, не сопровождается заметными изменениями в организме. Ретровирусы также не вызывают изменений в клетках-мишенях, тканях и органах естественных хозяев.

2. Распространение от клетки к клетке путем сплавления мембран

Лентивирусы, морбилливирусы и герпесвирусы (цитомегаловирусы) вызывают слияние клеток, обеспечивая передачу вирусного генома от клетки к клетке и избавляя его от влияния гуморальных иммунных механизмов хозяина.

3. Латентная непродуктивная инфекция непермиссивных клеток

Вирус может размножаться продуктивно в клетках одного типа и вызывать непродуктивную латентную инфекцию в клетках другого типа. Многие герпесвирусы находятся в латентном состоянии в нервных ганглиях или В-лимфоци- тах, но размножаются продуктивно и вызывают острые поражения эпителиальных клеткок слизистых. Пермиссивность клеток может зависеть от стадии дифференциации или активации. Например, папилломавирусы поражают базальные клетки эпителия в начале дифференцировки, но образуют инфекционные вирионы только в полностью дифференцированных клетках вблизи поверхности тела.

4. Частичная экспрессия вирусных генов

Латенция вирусов может поддерживаться ограниченной экспрессией генов, которая может убивать клетки. В течение латентной инфекции некоторые вирусы, такие как герпесвирусы, экспрессируют только ранние гены, которые необходимы для поддержания латенции. В течение реактивации, которую часто стимулирует иммуносупрессия и/или действие цитокинов или гормонов, полный вирусный геном транскрибируется снова. Эта стратегия в течение латентного состояния защищает вирус от всех иммунных механизмов организма.

5. Разрушение эффекторных клеток иммунитета и макрофагов

Многие вирусы размножаются продуктивно или абортивно в клетках лимфоидной или ретикуло—эндотелиальной системы, которые, тем самым, участвуют в создании персистентной инфекции. Лимфоциты и макрофаги являются искушающими мишенями для любых вирусов, они разносят вирусы по организму, а также играют ключевую роль в иммунном ответе. Исключительным примером разрушения иммунной системы является вирус иммунодефицита человека, размножающийся в СД4 Т-лимфоцитах и клетках моноцит-макрофагального ряда и вызывающий глубокую иммунную депрессию и гибель от вторичных инфекций или от неоплазий.
Геном цирковируса анемии цыплят кодирует небольшой белок (13 кД), получивший название апотин, который сам по себе вызывает гибель Т-лимфоцитов и рассматривается как важный фактор патогенеза при данной инфекции у цыплят [1527].

6. Подавление МНС-регуляции антигенной экспрессии

Т-клетки СД8 и СД4 различают вирусные пептиды во взаимодействии соответственно с МНС I, МНС II, а в присутствии вируса концентрация молекул МНС на клеточной поверхности уменьшается. Аденовирусы кодируют ранний протеин, который связывается с вновь синтезированным антигеном МНС I, препятствуя его нормальному процессингу и, тем самым, уменьшает его экспрессию на поверхности клеток.
Бетагерпесвирусы в дополнение к снижению регулирующей экспрессии МНС I исключают лизис хозяинных клеток Тц-лимфоцитами, синтез молекул- подобных МНС I, которые действуют как ловушки, защищая от лизиса NK- клетки, которые сами лизируют клетки, не экспонирующие нормальные комплексы с МНС I.

7. Устранение действия цитокинов

Интерфероны играют важную роль как антивирусные агенты и как иммуномодуляторы. Однако некоторые вирусы содержат гены, которые блокируют антивирусное действие эффекторных молекул.

8. Избегание нейтрализации антителами (маскирование эпитопов и иммунные ловушки)

Все еще непонятно, каким образом филовирусы, аренавирусы и асфаровиру- сы устойчивы к нейтрализации сывороткой инфицированных людей и животных. Одной из особенностей вируса Эбола является использование иммунных ловушек для избежания нейтрализации; вирус образует 2 гликопротеина, один из которых формирует пепломеры на поверхности вириона, другой, а может быть, тот же самый, производится в большом количестве и секретируется из клеток. Этот белок, вероятно, связывает антитела и тем самым защищает вирус.

9. Индукция не нейтрализующих антител

Для многих персистентных инфекций (табл. 16) характерно присутствие ви- рус-специфических антител в низком титре при высоком титре антител против не нейтрализуемых эпитопов вируса. В последнем случае комплекс вирус-антитела и вирусный антиген могут накапливаться на базальных мембранах почечных клубочков или в других местах, вызывая различную иммунную патологию или неопластические заболевания.
Например, при многих ретровирусных инфекциях, в том числе при Алеутской болезни норок, не нейтрализующие антитела часто, соединяясь с вириона- ми, блокируют присоединение нейтрализующих антител. Поэтому при создании новых вакцин против инфекционного перитонита кошек, PC- болезни, вирусной диареи КРС, инфекционной анемии лошадей, артрита-энцефалита коз и др. необходимо учитывать экспрессию естественных недоминантных нейтрализующих эпитопов.
Таблица 16. Вирусы человека, вызывающие персистентную инфекцию [670]

Вирус	Заболевание или состояние
Цитомегаловирус	Ринит, пневмония, энцефалит
Энтеровирус	Хронические возрастные менингоэнцефалиты
Вирус Эпштейн-Барра	Лимфопролиферитивные нарушения
Вирус гепатита В	Хронический гепатит, гепатоклеточная карцинома
Вирус гепатита С	Хронический гепатит, гепатоклеточная карцинома
Вирус простого герпеса тип 1 и 2	Возвратная слизистокожная инфекция, энцефалит
ВИЧ	Иммунодефи цит
Т-лимфотропный вирус человека	Лейкемия
Вирус кори	Панэнцефалит
Папилломавирус	Цервикальная карцинома, бородавки, папилломатоз
Парвовирус В19	Агранулоцитоз, гранулоцитная аплазия
Варицелла — зостер вирус	Возвратная инфекция (опоясывающий лишай или ветрянка)

10. Индукция иммунологической толерантности

Вероятность превращения острой инфекции в персистентную обычно связана с возрастом; конгенитальное инфицирование наиболее вероятно индуцирует иммунологическую толерантность. Аренавирусные и некоторые ретровирусные инфекции, вирусная диарея КРС и классическая чума свиней представляют особую проблему, связанную с транспланцентарным инфицированием и длительным выделением вируса новорожденными при отсутствии эффективного иммунитета. Во многих случаях толерантность связана не с В-клетками, а с тем, что Т- клетки в значительной степени не реагируют на вирус. Такое явление установлено при лимфоцитарном хариоменингите мышей. Внутриутробное заражение потомства не сопровождается Т-клеточным ответом на вирус. Обратимость этого явления указывает на то, что оно не связано с потерей клонов ви- русреактивных Т-клеток в эмбриональный период, а обусловлена клональной анэргией или образованием супрессора Т-клеток.
Приведенные данные наглядно свидетельствуют о том, что в процессе эволюции у вирусов вырабатывались различные механизмы, позволяющие в той или иной степени избегать ответных реакций со стороны иммунной системы. Эти механизмы специфичны для каждой отдельной группы вирусов. Для защиты от вирусной инфекции организм, в свою очередь, использует различные типы иммунитета и поэтому необходимо как можно полнее изучить разновидности иммунного ответа, необходимые для защиты от разных вирусов.
Такие знания нужны при создании эффективных средств специфической профилактики вирусных болезней, которые должны защищать от инфицирования или, по крайней мере, существенно ограничивать репликацию вируса в течение длительного времени после вакцинации (иммунологическая память).
Патогенез вирусных заболеваний человека и животных разнообразен, однако вирусы по их дифференцированному тропизму можно разделить на три основные категории: первая — вирусы, поражающие слизистые оболочки респираторных органов или желудочно-кишечного тракта (ортомиксо-, корона-, рота-, тоговирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус и обширная группа мелких энтеропатогенных вирусов); вторая - вирусы, реплицирующиеся на слизистых поверхностях, а затем системно распространяющиеся через кровоток или нервную систему и вызывающие поражение висцеральных органов-мишеней, кожи или центральной нервной системы (пикорна-, парамиксо-, гепрес-, парво-, калици-, аденовирусы); третья — вирусы, проникающие непосредственно в кровяное русло инъекционным путем через укус насекомого — переносчика вирусного агента или в результате травмы, а затем мигрирующие к своим органам-мишеням (альфа-, флави-, бунья-, рабдо-, орби-, лентивирусы, вирус гепатита В) [1131]. Необходимо отметить, что такое разделение во многом условно и не является исчерпывающим.
В отличие от вирусов второй и третьей категорий, эффективную защиту от которых осуществляют в основном включением системного иммунного ответа, механизмы иммунитета к вирусам первой категории характеризуются несколь-
Таблица 17. Стратегии вирусов, позволяющие избежать зависимости от хозяина [1178, 1427]

Проявления	Механизм	Примеры
Нецитопатогенное инфицирование	Без остановки нуклеинового и белкового синтеза клетки	Аренавирусы, хантавирусы, ретро- вирусы у естественного хозяина
Распространение от клетки к клетке	Слияние клеточных мембран	Лентивирусы (вирус ИНАН и др.), морбилливирусы (вирус чумы собак и др.), герпесвирусы (цитомегаловирусы)
Инфицирование непермиссивных, покоящихся или недифференцированных клеток	Отсутствие повышенной регуляции экспрессии генов	Герпесвирусы в нервных ганглиях, папилломавирусы в базальном слое эпителия, лентивирусы в лимфоцитах
Слабая экспрессия или отсутствие вирусного антигена на клеточной мембране	Инфекция с ограниченной экспрессией генов	Лентивирусы в лимфоцитах и макрофагах, герпесвирусы в нервных ганглиях
	Потеря вирусного антигена путем «обдирания» или эндоцитоза	Вирус болезни Марека в Т-клет- ках, вирус чумы собак в нейронах, цитомегаловирус в эпителии
Разрушение иммунных эффекторных клеток и макрофагов	Инфицирование лимфоцитов	Вирус иммунодефицита человека, вирус инфекционной болезни бурсы птиц, цитомегаловирус, вирус панлейкопении кошек, вирус иммунодефицита кошек
	Инфицирование макрофагов	Вирус, повышающий уровень лактатдегидрогеназы, вирус африканской чумы свиней
Снижение регуляции МНС-анти- генной экспрессии	Угнетение продукции вирусных белков или созревания МНС-белков	Аденовирусы, ретровирусы
Избегание действия цитокинов	Вирусные белки подавляют интерферон и действие других цитокинов	Аденовирусы, герпесвирусы
Избегание действия нейтрализующих антител	Продукция большого количества растворимых вирусных белков, которые связывают антитела	Вирусы Эбола и Марбург; Ласа- вирус и другие аренавирусы
	Маскирование вирусных эпитопов углеводами гликопротеинов	Вирус лихорадки долины Рифт, аренавирусы, Эбола и Марбургвирусы

ко иной природой и требуют обязательного вовлечения компонентов местной защиты.
Некоторые энтеропатогенньге вирусы (рота-, коронавирусы и др.) вызывают заболевание с коротким инкубационным периодом, поражая слизистые желудочно-кишечного тракта. Диарею чаще вызывают рота- и коронавирусы. К другим

Проявления	Механизм	Примеры
Индукция антител, не нейтрализующих вирус	Продукция низкоаффинных антител или антител, реагирующих с второстепенными эпитопами на иммунных ловушках	Вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус африканской чумы свиней, вирус алеутской болезни норок
Усиление антителами	Антитела прикрепляются к вирусу и усиливают инфи- цированность макрофагов	Цитомегаловирусы, вирус, повышающий уровень лактатдегидро- геназы, вирус инфекционного перитонита кошек, вирус денге человека
Отсутствие продукции антител	Не иммуногенный агент	Скрепи
Индукция иммунологической толерантности	Индукция клональной анергии или специфическая супрессия Т-клеток	Вирус вирусной диареи крупного рогатого скота, вирус классической чумы свиней, аренавирусы, некоторые ретровирусы
Секвестрировани е иммунологически привилегированных тканей	Репликация вирусов в местах, недоступных иммунному ответу	Вирус бешенства в мышечных клетках, вирусы бешенства и псевдобешенства в нейронах
Интеграция вирусного генома в геном клетки	Процесс, напоминающий рекомбинацию	Ретровирусы
Генетический антигенный дрейф	Мутации, ведущие к антигенным вариантам	Вирусы гриппа, ящура, Мэди- висна, инфекционной анемии лошадей
	Генетический полиморфизм	Вирус иммунодефицита человека

вирусам, вызывающим диарею, особенно у животных, относятся торо-, калици- и астровирусы, а также некоторые адено-, и парвовирусы. Корона- и особенно ротавирусы поражают энтероциты на верхней части ворсинок, вызывая заметное укорочение и слияние их, что ведет к уменьшению абсорбционной поверхности кишечника. Инфекция обычно начинается в верхней части тонкого отдела кишечника и распространяется на тощую и подвздошную, а иногда на слепую кишку. Интенсивность болезни зависит от вирулентности вируса, вида, возраста и иммунологического статуса организма. По мере развития болезни абсорбтивные клетки замещаются незрелыми кубоидальными эпителиальными клетками со сниженной абсорбтивной и энзиматической активностью, но более устойчивыми к вирусу. Ведущая роль в защите от этих агентов принадлежит факторам местного иммунитета и прежде всего секреторному IgA. Более того, даже если вирусы вызывают общее заболевание (полиомиелит, корь, ящур и др.), то и в этом случае инфекция развивается только при беспрепятственном размножении вируса в месте его проникновения в организм. Секреторные IgA могут подавить размножение вируса и предотвратить инфекцию. Наиболее ярким примером может слу
жить пероральная иммунизация против полиомиелита живой вакциной, вызывающей образование секреторных антител, препятствующих репликации вируса в слизистой оболочке кишечника. Парентеральная иммунизация инактивированной вакциной способствует образованию сывороточных антител, защищающих от системной инфекции, но практически не оказывающих влияния на репликацию полевого вируса в кишечнике [43]. Хотя парвовирус свиней тоже инфицирует кишечник, однако основной характеристикой патогенетического процесса в данном случае является репликация вируса в лимфоидных клетках кишечника с дальнейшим распространением в организме, и это определяет доминирующую роль системного иммунного механизма при данной инфекции [138]. Вирусы, распространяющиеся гематогенно, как правило, имеют продолжительный период инкубации и могут быть нейтрализованы и элиминированны механизмами гуморального иммунитета. В этом случае инфицирование органа-мишени можно предотвратить или подавить без развития заболевания. Известно, например, что выраженный синтез антител против поверхностного (HBs) антигена вируса гепатита В практически адекватен иммунитету против заражения этим вирусом.
Таким образом, для защиты организма от вирусов второй и третьей категорий достаточно присутствия сывороточных вируснейтрализующих антител.
Гуморальный противовирусный иммунный ответ в основном рассматривают как благоприятный для организма процесс, который в сочетании с клеточными иммунными механизмами, как правило, способствует выздоровлению. Однако существуют вирусы (герпесвирусы, гепатита В и др.), которые, несмотря на иммунный статус, длительно персистируют в организме хозяина. При некоторых вирусных инфекциях возможны иммунопатологические реакции. Так, антитела против вируса денге способствуют повышению его вирулентности у частично иммунных особей. Опосредованное антителами усиление репликации вируса денге в макрофагах объясняется повышенным связыванием иммунных комплексов с Fc-рецепторами клеточной поверхности. Иммунокомплексная патология лежит в основе патогенеза ряда вирусных инфекций, в том числе при лимфоцитарном хориоменингите и алеутской болезни норок [1422]. Следовательно, одним из важных аспектов защиты от данных инфекций является разработка вы- сокоиммуногенных вакцин.
Проникновение вирусов в организм, как правило, сопровождается образованием вируснейтрализующих антител. Исключение составляют ряд вирусов и прежде всего, вирус африканской чумы свиней. Инфицирование этим вирусом не индуцирует синтез вируснейтрализующих антител, хотя в сыворотке крови выявляют комплементсвязывающие, преципитирующие и задерживающие ге- мадсорбцию антитела. Отсутствие вируснейтрализующих антител обусловливает неспособность организма связывать и элиминировать циркулирующий вирус, что сопровождается высокой летальностью и сводит на нет попытки создания эффективной вакцины [242].
Важное значение антител в защите от заболевания можно продемонстрировать следующим примером. Дети с тяжелой агаммаглобулинемией выздоравли
вают нормально от кори, но очень плохо защищены от паралитического полиомиелита, несмотря на прививку живой полиовирусной вакциной. Такие дети имели нормальный, опосредованный клетками и интерфероном иммунитет, нормальный фагоцитоз и нормальную систему комплемента, но не могли образовывать антитела, которые особенно важны, чтобы вирус с током крови не попал в нервную систему [1135]. Следует отметить, что полиовирус имеет два органа-мишени: кишечник и центральную нервную систему, которые поражаются в указанной последовательности.
Наряду с гуморальными факторами, играющими важную роль в ограничении распространения вирусов в организме, существенное значение при различных вирусных инфекциях имеет клеточный иммунитет. Так, убедительно доказано значение цитотоксических Т-клеток в формировании специфического иммунного статуса при многих системных инфекциях, особенно вызываемых вирусами «второй категории». Об этом свидетельствует, например, необычайно тяжелое течение болезни, обусловленное вирусом герпеса у детей с иммунодефицитом, связанным с дефектом Т-клеточной системы. Известно, что репликация аттенуированного вируса необходима прежде всего для развития выраженного клеточного иммунитета, в то время как инактивированные вакцины индуцируют, главным образом, гуморальный иммунный ответ [1131]. Кроме того, иммунизация живыми вакцинами через слизистые покровы может приводить и к выраженному местному синтезу антител, которые способны эффективно предотвращать локальную колонизацию (например, кишечника энтеропатогенны- ми вирусами, а дыхательного тракта респираторными вирусами), блокируя таким образом развитие инфекции уже на уровне места проникновения и репликации вируса. С учетом указанной взаимосвязи, несомненный интерес представляют вирусы со строго дифференцированным тропизмом в отношении клеток слизистого покрова, в защите которых главенствующая роль принадлежит факторам иммунной системы слизистых покровов.
К широко распространенным вирусным инфекциям респираторного тракта человека и животных относятся грипп, парагрипп и респираторно-синцитиальная инфекция. Они считаются «локальными» инфекциями: клетки эпителия дыхательных путей представляют не только «входные ворота» возбудителя, но и основное место его репликации. Разрушение цилиарного эпителия воздухоносных путей часто сопровождается активацией нормальной микрофлоры респираторного тракта и развитием секундарной инфекции. При гриппе и других респираторных вирусных инфекциях на поверхности эпителиальных клеток дыхательных путей прочно фиксируются секреторные антитела класса IgA (1 IS), которые являются первым и главным звеном защиты организма. Однако следует отметить, что нижние отделы респираторного тракта человека содержат большее количество IgG, чем носоглоточная область. Секреторные IgA отличаются от сывороточных антител меньшей специфичностью, поскольку они способны нейтрализовать инфекционную активность гетерологичных штаммов в пределах подтипа [1489].
Среди секреторных и сывороточных антител наибольшее значение имеют вирусспецифические антитела к поверхностным гликопротеинам и, главным образом, к НА. Если антитела к НА нейтрализуют инфекционность вируса, то антитела к NA в основном ограничивают распространение инфекции, снижая ее интенсивность.
Помимо антител к гликопротеинам при респираторной инфекции образуются антитела к внутренним белкам вируса, в основном к нуклеопротеину (NP) и матриксному (М) белку. В отличие от поверхностных штаммоспецифических гликопротеинов, внутренние белки являются типоспецифическими антигенами, то есть индуцируют синтез антител, образующих иммунные комплексы со всеми штаммами вируса одного типа. Несмотря на индукцию гуморального и клеточного ответа, NP-белок вируса гриппа не создавал протективного иммунитета. Протективный эффект при пассивном переносе сывороточных IgG (особенно анти-НА) подтверждает их главную роль в гуморальном иммунитете при гриппе и других респираторных вирусных инфекциях.
Устойчивость к респираторным вирусным инфекциям при отсутствии антител в сыворотке крови приписывают действию специфически сенсибилизированных цитотоксических Т-лимфоцитов. Адаптивный перенос таких клеток защищал мышей даже от летального инфицирования вирусом гриппа. С их присутствием связывают относительно высокую (50%) частоту субклинических инфекций в период пандемий гриппа. Такие клетки обнаруживали в периферической крови иммунных доноров и в легких привитых мышей. Они взаимодействуют в основном с перекрестно-реагирующими детерминантами внутренних белков вируса гриппа одного типа. Несмотря на то, что некоторые из них «узнают» НА вируса, тем не менее для большинства перекрестно реагирующих Тц- лимфоцитов основной «мишенью» является вирионный белок NP.
Полагают, что свойством различать антигенные детерминанты обладает особый клон Тц-лимфоцитов, наделенный иммунологической памятью, которая усиливается при естественном инфицировании организма. Время полужизни вирусспецифических Тц-лимфоцитов у человека составляет 2-3 года. К специфическим факторам клеточного иммунитета относят также Тц-клетки с гиперчувствительностью замедленного типа. Антителозависимая цитотоксичность определяется всецело наличием антител и является своеобразным связующим звеном между клеточным и гуморальным иммунитетом. Это же положение подтверждается на примере Т-хелперов, которые способствуют продукции как Тц-лимфоцитов, так и антител.
При первичном инфицировании, когда еще не развились специфические факторы защиты, в борьбу с возбудителем включаются клеточные и гуморальные факторы неспецифической резистентности. Индуцируемая вирусом гриппа активность естественных киллеров (NK) обусловлена главным образом НА- и NA-антигенами.
Таким образом, иммунитет при гриппе ассоциируется с развитием гуморального ответа, а также формированием вирусспецифического клеточного иммуни
тета. Основные факторы гуморального иммунитета — вируснейтрализующие антитела секретов и сыворотки - обеспечивают защитный эффект в основном при реинфекции вирусом, проявляющейся даже спустя много лет после первичного инфицирования. Наибольшее значение для защиты имеют штаммспецифичес- кие антитела к НА вируса.
Иммунитет, индуцированный инактивированными гриппозными вакцинами, связывают с действием сывороточных антител. Живые вакцины обеспечивают длительный местный иммунитет слизистых оболочек с синтезом секреторных антител и, кроме того, транзиторный ответ сывороточных антител [43]. Устойчивость организма к респираторным вирусам, как, впрочем, и ко многим другим вирусам, представляет собой многофакторный феномен, обусловленный как специфическими факторами иммунитета, так и неспецифической резистентностью.
В пато- и иммуногенезе при респираторно-синцитиальных (PC) инфекциях человека и крупного рогатого скота имеется большое сходство. Заболевание протекает наиболее тяжело у детей и телят в возрасте 1—3 мес на фоне материнских антител. Инфицирование сопровождается появлением в респираторном тракте противовирусных антител, принадлежащих к IgM, IgA и IgG. Ускоренная их продукция отмечается при повторном заражении или иммунизации. На поверхности эпителиальных клеток верхних дыхательных путей при РС-инфекции идентифицированы антитела всех изотипов, но преимущественно IgA [ 146, 887]. Однако не выявлено корреляции между уровнем вирусспецифических IgA и приживляемостью вируса в носоглотке [198].
Важная роль клеточного иммунитета как фактора защиты от респираторносинцитиальной инфекции была доказана экспериментально. Перенос мышиных донорских иммунных Т-лимфоцитов зараженным мышам с нарушенным клеточным иммунитетом предупреждал развитие инфекции. Вирусспецифические Тц-лимфоциты разрушают клетки-мишени, инфицированные гомологичным и гетерологичным (А и В) вариантами РС-вируса [146]. Существенный вклад в предотвращение болезни и выздоровление от РС-инфекции вносят клеточные механизмы, опосредованные специфическими антителами. Инфицированные вирусом моноциты лизируются лимфоцитами в присутствии иммунной сыворотки. Только живой PC-вирус и рекомбинантный вирус вакцины, экспрессирующий белок F PC-вируса, индуцировали образование вирусспецифических Т-лимфоцитов у мышей. Инактивированный PC-вирус или его гликопротеины F и G таким действием не обладали [1158]. Главным антигеном-мишенью для Тц-лимфоцитов являлся F-белок и в меньшей степени белок G РС-вируса [887, 1158]. В молозиве рожениц и молоке кормящих иммунных матерей IgA были адресованы в основном к F белку вируса [1546]. Полученные данные о важной роли Т-лимфоцитов в элиминации вируса из организма, свидетельствуют о том, что разрабатываемые вакцины для достижения надежной защиты должны индуцировать у привитых индивидумов формирование Т-клеточного иммунитета. Более того, оказалось, что нуклеопротеид РС-вируса распознается лучше
Т-клетками-эффекторами, чем поверхностный G-гликопротеин. Эти данные в целом согласуются с данными, полученными в результате изучений механизма антигенного распознавания при гриппозной инфекции, когда внутренние вирусные антигены являются основными структурами, распознаваемыми Тц-лим- фоцитами [146]. При PC-инфекции имеет место антителозависимая клеточная цитотоксичность, в которой основной мишенью является F-белок вируса, экспрессируемый на поверхности инфицированных клеток. Эта иммунологическая реакция играет важную роль в защите организма и его выздоровлении от РС-ин- фекции.
Вирусные инфекции различаются между собой выраженностью гуморального и клеточного иммунитета, участием параиммунных механизмов защиты. При острых вирусных инфекциях возбудитель довольно быстро исчезает из организма. При большинстве вирусных болезней доминирует гуморальный иммунитет. Роль клеточного иммунитета значительна при ряде инфекций, вызываемых обо- лочечными вирусами (оспа, герпес, ретровирусные инфекции и др.), особенно когда они передаются непосредственно из клетки в клетку. Вируснейтрализую- щие антитела не обнаружены при африканской чуме свиней и алеутской болезни норок. Коронавирусы перитонита кошек и инфекционного бронхита кур могут длительно персистировать при наличии большого количества противовирусных антител.
Многие вирусные инфекции, поражающие органы дыхания и пищеварения, относятся к «локальным» инфекциям, поскольку клетки, выстилающие слизистые оболочки этих органов, являются не только входными воротами инфекции, но и основным местом репликации вирусов. В этом случае основная роль в защите принадлежит гуморальным и клеточным факторам местного иммунитета. Для защиты организма от вирусов, вызывающих заболевание путем переноса возбудителя через кровоток к органам-мишеням, главное значение имеют сывороточные нейтрализующие антитела и системный клеточно-опосредованный иммунитет. Известно, что возбудители большинства вирусных инфекций проникают в организм через слизистые оболочки, поэтому изучение механизмов местного иммунитета приобретает особую актуальность.
Аппликацию живых вакцин на слизистые оболочки при ряде инфекций (полиомиелит, трансмиссивный гастроэнтерит, ротавирусная болезнь свиней и др.) можно рассматривать как наиболее естественный контакт организма с вирусом, закрепившийся эволюционно и обусловливающий быстрое развитие местной и общей защитных реакций. Поскольку иммунный статус слизистых оболочек определяется главным образом локальным образованием специфических антител и Тц-лимфоцитов, разработка и совершенствование средств специфической профилактики многих заболеваний (особенно желудочно-кишечных и респираторных) должны вестись с учетом этих особенностей. Данное требование в полной мере относится и к лактогенному иммунитету новорожденных. Иммунизация животных через слизистые покровы живыми вакцинами в ряде случаев оказалась более эффективной по сравнению с парентеральной иммунизацией. Поэто
му для создания выраженного местного иммунитета необходимо разрабатывать преимущественно живые вакцины и соответствующие способы их применения. Инактивированные вакцины для местной иммунизации практически не разработаны. Исследования по созданию адъювантов для таких вакцин только начинаются. Создание выраженного местного иммунитета при парентеральной иммунизации теоретически возможно, но для этого, по-видимому, потребуется создание инактивированных препаратов с высокой антигенной активностью. Учитывая взаимосвязь механизмов системного и местного иммунитета, перспективным представляется сочетание местной и парентеральной иммунизации, а также комбинированное использование живых и инактивированных вакцин.
Последовательное применение живой, а затем инактивированной вакцины против полиомиелита было рекомендовано в США вместо трёхкратного введения живой вакцины. Живая вакцина очень редко вызывает паралитический полиомиелит у вакцинированных и контактировавших с ними людей. Инактивированную вакцину использовали для предотвращения редких случаев инфицирования центральной нервной системы, вызванных живой вакциной. Живую вакцину использовали для повышения иммунитета слизистой желудочно-кишечного тракта и создания популяционного иммунитета. На сегодня в США рекомендовано использовать только инактивированную вакцину.
Одновременное интаназальное применение живой вакцины и парентеральное введение инактивированной вакцины используют при иммунизации людей против гриппа А. Первая стимулирует образование иммунитета слизистой респираторного тракта, вторая — системный иммунитет.
Иммунизация живой вакциной с последующей бустеризацией инактивированной вакциной оказалась полезной против Венесуэльского энцефалита [1245].
Репликативно-дефектная вакцина против вируса простого герпеса 2 (HSV-2) при комбинированном введении на слизистую и парентерально создавала хорошую защиту [1101]. Сочетанное использо